專利名稱：環(huán)己烷衍生物化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有藥理學(xué)活性的環(huán)己烷衍生物化合物、制備其的方法、含有其的藥物組合物和其治療各種病癥的用途。進(jìn)一步的，由于按 照本發(fā)明的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽對(duì)于G蛋白偶合受體(GPR) 38具有激動(dòng)活性，所以，提供了該化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，用作GPR38所介導(dǎo)的病癥或障礙的治療或預(yù)防藥劑。尤其是，本發(fā)明提供了化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其用作與運(yùn)動(dòng)不足相關(guān)的胃腸機(jī)能紊亂()的治療和/或預(yù)防藥劑，例如，胃食管反流病(GERD)(尤其是非糜爛性的回流疾病(NERD))，機(jī)能性消化不良(FD)，功能性的腸障礙，例如，過敏性腸綜合征(尤其是便秘型過敏性腸綜合征(IBS-C))，糖尿病性的胃輕癱，便秘(尤其是功能性便秘)，阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙，麻痹性腸梗阻，手術(shù)后胃腸癱瘓(尤其是手術(shù)后的腸梗阻)，與硬皮病相關(guān)的消化系統(tǒng)癥狀，等等(優(yōu)選，功能性腸障礙例如IBS-C、糖尿病性的胃輕癱和便秘的治療和/或預(yù)防藥劑)，并且進(jìn)一步作為治療前通過口服洗腸來進(jìn)行鋇灌腸劑X射線檢驗(yàn)的藥物助劑。進(jìn)一步的，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明化合物作為活性組分的上述疾病的預(yù)防或治療齊U，預(yù)防或治療上述疾病的、含有該化合物作為活性組分的組合物，該化合物用于制備預(yù)防或治療上述疾病的藥物產(chǎn)品的用途和預(yù)防或治療上述疾病的方法，包括給予哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)藥理學(xué)有效量的該化合物。
背景技術(shù)：
GPR38是七個(gè)橫跨膜G蛋白偶合受體，對(duì)于肽胃動(dòng)素具有高親合性，并且認(rèn)為GPR38激動(dòng)劑模擬胃動(dòng)素的活性。測(cè)定GPR38激動(dòng)劑活性的方法、具有GPR38激動(dòng)活性的低分子量化合物和該化合物在治療胃腸機(jī)能紊亂(gastrointestinal disorder)中的用途通常是已知的，并且描述在專利文獻(xiàn)I至3中，等等。進(jìn)一步的，通過使用Magnus裝置的試驗(yàn)來評(píng)價(jià)兔的胃腸機(jī)能紊亂的方法通常也是已知的，并且描述在非專利文獻(xiàn)I中，等等?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1: WO 2008/729 (對(duì)應(yīng)于美國(guó)專利申請(qǐng)公開Nos.2008/27065和2009/192160)
專利文獻(xiàn)2: WO 2007/144400(對(duì)應(yīng)于美國(guó)專利申請(qǐng)公開N0.2009/131453)
專利文獻(xiàn)3: WO 2009/68552(對(duì)應(yīng)于美國(guó)專利申請(qǐng)公開N0.2010/0256364)
非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) 1: Pharmacology, 79(3)，pp.137-148，2007。本發(fā)明概述
本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下述式(I)所代表的化合物，基于其特定化學(xué)結(jié)構(gòu)，出人意料地具有出色的GPR38激動(dòng)活性，并且作為藥物制劑進(jìn)一步具有出色的物理性能，例如穩(wěn)定性，因此，可以在藥物產(chǎn)品中使用，這種藥物產(chǎn)品是安全的，并且用作與胃腸機(jī)能紊亂等等相關(guān)的病理性病癥或疾病的預(yù)防或治療劑。由此，基于這些發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明用作疾病的預(yù)防或治療劑，例如，與運(yùn)動(dòng)不足相關(guān)的胃腸機(jī)能紊舌L例如，GERD，F(xiàn)D，功能性的腸障礙，例如過敏性腸綜合征，糖尿病性的胃輕癱，便秘，阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙，麻痹性腸梗阻，手術(shù)后的胃腸癱瘓，與硬皮病相關(guān)的消化系統(tǒng)癥狀，等等，并且進(jìn)一步作為治療前通過口服洗腸來進(jìn)行鋇灌腸劑X射線檢驗(yàn)的藥物助劑。解決問題的方法 本發(fā)明涉及:
(I)下列通式(I)所代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.下列通式(I)所代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽:
2.按照權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中A是可以任選被一個(gè)至三個(gè)C1-C3烷基取代的亞苯基。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中B是含有I至4個(gè)雜原子的4至10元雜環(huán)基基團(tuán)，所述雜原子可以相同或不同，并且選自氮、氧和硫(該雜環(huán)基基團(tuán)可以任選被I至5個(gè)選自取代基團(tuán)α的基團(tuán)取代)，或C6-C10芳基(該芳基可以任選被I至5個(gè)選自取代基團(tuán)α的基團(tuán)取代)。
4.按照權(quán)利要求1或2的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中B是可以任選被I至5個(gè)選自取代基團(tuán)α的基團(tuán)取代的吡啶基，或可以任選被I至5個(gè)選自取代基團(tuán)α的基團(tuán)取代的苯基。
5.按照權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R1是C1-C3烷基。
6.按照權(quán)利要求1至 5的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R2是氫原子。
7.按照權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R3是C1-C3烷基。
8.按照權(quán)利要求1至7的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R4是氫原子。
9.按照權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中X是-O-或-NH-。
10.下列通式(IA)所代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽:
11.下列通式(IB)所代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽:
12.按照權(quán)利要求10或11的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R1是甲基。
13.按照權(quán)利要求11或12的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽，其中R5是C1-C6烷基{該烷基任選被I至3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:C1-C6脂肪族酰基，羧基，C1-C6烷氧羰基，氨基羰基(該氨基羰基任選被 I或2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基 )，任選被一個(gè)或三個(gè)C1-C6烷基取代的脲基，任選被C1-C6烷氧基取代的C1-C6脂肪族酰胺基，C1-C6脂肪族酰基C1-C6烷基氨基，任選被一或兩個(gè)C1-C6烷基取代的羥氨基，C1-C6烷基磺酰基，含有I至4個(gè)可以相同或不同并且選自氮、氧和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基基團(tuán)，和含有I至4個(gè)可以相同或不同并且選自氮、氧和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基羰基}，C1-C6羥烷基(該羥烷基任選被I至3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:羧基，C1-C6烷氧羰基和含有I至4個(gè)可以相同或不同并且選自氮、氧和硫的雜原子的4至10元雜環(huán)基基團(tuán))，或C1-C6烷氧基C1-C6烷基(該烷氧基烷基任選被I至3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代:羥基，C1-C6烷氧基，C1-C6羥烷基，任選被C1-C6烷基取代的氨基羰基，羧基，C1-C6烷氧羰基和含有I至4個(gè)雜原子的4至10元雜環(huán)基基團(tuán)，所述雜原子可以相同或不同，并且選自氮、氧和硫)。
14.下列通式(I)所代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽:
15.反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺，反式-4-(4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺，反式-4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺，反式_4-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺，反式-4-[3-(2-羥基乙基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-`基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺，[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲?；鵠環(huán)己基}氧基)苯基]乙酸乙酯，[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲?；鵠環(huán)己基}氧基)苯基]乙酸，[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲酰基]環(huán)己基}氧基)苯基]乙酸異丙基酯，或其藥理學(xué)可接受的鹽。
16.反式-4-{3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺，反式-4-({3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺，甲基氨基甲酸3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲?；鵠環(huán)己基}氧基)芐基酯，氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲?；鵠環(huán)己基}氧基)苯基]乙基酯，甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲?；鵠環(huán)己基}氨基)苯基]乙基酯，二甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲?；鵠環(huán)己基}氨基)苯基]乙基酯，反式_4-{3-[2-(異丙基氨基)-2_氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺，反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺，或其藥理學(xué)可接受的鹽。
17.反式_4-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺或其藥理學(xué)可接受的鹽。
18.反式-4-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺或其藥理學(xué)可接受的鹽。
19.反式_4-{3-[2-(異丙基氨基)-2-氧代乙基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺或其藥理學(xué)可接受的鹽。
20.反式-4-{3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基]苯氧基}-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺或其藥理學(xué)可接受的鹽。
21.反式-4-({3-[(2-羥基-2-甲基丙氧基)甲基]苯基}氨基)-N-甲基-N-(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)環(huán)己烷甲酰胺或其藥理學(xué)可接受的鹽。
22.甲基氨基甲酸3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲?；鵠環(huán)己基}氧基)芐基酯或其藥理學(xué)可接受的鹽。
23.氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲?；鵠環(huán)己基}氧基)苯基]乙基酯或其藥理學(xué)可接受的鹽。
24.甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪_1_基]甲基}苯基)氨基甲?；鵠環(huán)己基}氨基)苯基]乙基酯或其藥理學(xué)可接受的鹽。
25.二甲基氨基甲酸2-[3-({反式-4-[甲基(3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基甲?；鵠環(huán)己基}氨基)苯基]乙基酯或其藥理學(xué)可接受的鹽。
26.包含按照權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽作為活性組分的藥物。
27.按照權(quán)利要求26的藥物，用于預(yù)防或治療與GPR38相關(guān)的疾病。
28.與運(yùn)動(dòng)不足相關(guān)的胃腸機(jī)能紊亂的治療或預(yù)防藥劑，其包含按照權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽作為活性組分。
29.便秘型過敏性腸綜合征、糖尿病性胃輕癱或便秘的治療或預(yù)防藥劑，其包含按照權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽作為活性組分。
30.胃食管反流病、機(jī)能性消化不良、過敏性腸綜合征、糖尿病性胃輕癱、便秘、阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙、麻痹性腸梗阻或手術(shù)后胃腸癱瘓的治療或預(yù)防藥劑，其包含按照權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽作為活性組分。
31.按照權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽用于制備與運(yùn)動(dòng)不足相關(guān)的胃腸機(jī)能紊亂的預(yù)防或治療藥劑的用途。
32.預(yù)防或治療與運(yùn)動(dòng)不足相關(guān)的胃腸機(jī)能紊亂的方法， 該方法包括:給予有效量的按照權(quán)利要求26的藥物。
全文摘要
本發(fā)明目的是為了得到治療和/或預(yù)防胃腸機(jī)能紊亂等等的藥劑，該藥劑具有出色的活性和高安全性。下列通式(I)所代表的化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽。在該式(I)中，A代表任選取代的亞苯基；B代表任選取代的4至10元雜環(huán)基基團(tuán)，任選取代的C6-C10芳基，或任選取代的C3-C10環(huán)烷基；R1代表氫原子或C1-C3烷基；R2代表氫原子或C1-C3烷基；R3代表C1-C6烷基，C3-C10環(huán)烷基，C1-C3烷氧基C1-C3烷基，或C1-C3羥烷基；R4代表氫原子，C1-C6烷基，或鹵素原子；n代表1至4的整數(shù)；X代表亞甲基，-O-，-NH-，-N(C1-C3烷基)-，-C(=O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，或單鍵。
文檔編號(hào)C07D241/04GK103108866SQ20118004608
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2011年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月27日
發(fā)明者戶田成洋, 高野理惠子, 志田健, 片桐隆廣, 巖本充廣, 蘆田真二, 山崎真美 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社