專利名稱：制備用于合成他汀類或其可藥用鹽的關(guān)鍵中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成用于制備作為3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑代表的瑞舒伐他汀和匹伐他汀或其各自的可藥用鹽的關(guān)鍵中間體的商業(yè)可行的方法。
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背景技術(shù)：
HMG-CoA還原酶抑制劑通常被稱為“他汀類”。他汀類是用于降低具有罹患心血管疾病風險的患者血流中的低密度脂蛋白(LDL)顆粒濃度的治療有效的藥物，其通過他汀類和HMG-CoA在分子水平的相似性從而能夠代替酶中的HMG-CoA來起作用。通過抑制HMG-CoA還原酶，他汀類阻斷了肝臟合成膽固醇的路徑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種他汀類，并且已經(jīng)建立用于其制備的合成途徑。這些可以合成的他汀類是瑞舒伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。由于這些手性化合物的復雜分子結(jié)構(gòu)，用于其制備的包含某些關(guān)鍵中間體的多步驟方案是常見的。在合成瑞舒伐他汀及其可藥用鹽中，N-(4_(4-氟苯基)-5-(溴甲基)-6_異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDBR)、N- (4- (4-氟苯基)-5-(羥基甲基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDOH) ；N- (4- (4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲基嘧啶-2-基)-N- 甲基甲磺酰胺(PMDME) ;N-(4-(4-氟苯基)-5-(甲酰基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMDCHO)和(E) -N- (4- (4-氟苯基)-6-異丙基_5_ (3-氧代丙-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(PMD0PEN)是可能的中間體。瑞舒伐他汀鈣，化學上描述為二 [(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽，是作為3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)的合成的降脂藥物。瑞舒伐他汀鈣用于治療高膽固醇血癥和混合性血脂異常。EP521471A1公開了瑞舒伐他汀及其制備方法，其中一種方法包括通過用二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)作為還原試劑還原適合的酯衍生物來制備N-(4-(4-氟苯基)-5-(羥基甲基)-6_異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的步驟。在合成匹伐他汀及其可藥用鹽中，3-(溴甲基)-2_環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(PTVBR)、(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)甲醇(PTVOH) ;2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-甲基喹啉(PTVME) ;2_環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(PTVCHO)和(E)-3-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)丙烯醛(PTV0PEN)是可能的中間體。匹伐他汀鈣，化學上描述為二 [(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5- 二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽，是作為3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)的合成的降脂藥物。匹伐他汀鈣用于治療高膽固醇血癥和混合性血脂異常。
權(quán)利要求
1.式(I)或(II)的雜環(huán)醛的制備方法
2.如權(quán)利要求1所述的制備醛(II)的方法，其中制備醛(I)，并隨后轉(zhuǎn)化為醛(II)
3.式(IIIa)的雜環(huán)的烷基衍生物的制備方法
4.式(IIIb)的雜環(huán)的烷基衍生物的制備方法
5.如權(quán)利要求1或4所述的方法，其中權(quán)利要求1中的雜環(huán)化合物(II1-Me)和權(quán)利要求4中的(IIIb)分別是式(II1-Me-b)化合物
6.如權(quán)利要求1或3所述的方法，其中權(quán)利要求1中的雜環(huán)化合物(II1-Me)和權(quán)利要求3中的(IIIa)分別是式(II1-Me-a)化合物
7.如權(quán)利要求1或4中所述的方法，其中權(quán)利要求1中的雜環(huán)化合物(ΙΙΙ-al)和權(quán)利要求4中的(IIIb)分別是式(ΙΙΙ-al-b)化合物
8.如權(quán)利要求1或3所述的方法，其中權(quán)利要求1中的雜環(huán)化合物(ΙΙΙ-al)和權(quán)利要求3中的(IIIa)分別是式(ΙΙΙ-al-a)化合物
9.由式(XIV-Me-a)或(XIV_al_a)定義的二酮:
10.由式(XV-al-a)或(XVIIIa)定義的化合物，其中在式(XVIIIa)化合物中R’”是選自稀丙基、丙_1_稀基、環(huán)氧乙焼~2~基甲基、3_漠丙_1-稀基、2_ 二氧雜環(huán)戊焼基乙稀基和2- 二氧雜環(huán)戊焼基-1-輕基乙基的取代基:
11.由式(XIXb)定義的化合物，其中R””是選自甲基、烯丙基、丙-1-烯基、3-溴丙_1-稀基、環(huán)氧乙焼~2~基甲基、3-輕基丙_1_稀基和2- _氧雜環(huán)戊焼基_1_輕基乙基的取代基:
12.如權(quán)利要求9所定義的化合物用于合成選自他汀類的HMG-CoA還原酶抑制劑的用途。
13.如權(quán)利要求10所定義的化合物用于合成瑞舒伐他汀的的用途。
14.如權(quán)利要求11所定義的化合物用于合成匹伐他汀的的用途。
15.瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的制備方法，包括步驟: a)進行如權(quán)利要求1所述的式(Ia)化合物的制備方法， 或者進行如權(quán)利要求1或2所述式(IIa)化合物的制備方法， [其中HET分別是結(jié)構(gòu)(a)的取代的嘧啶]， 或者進行如權(quán)利要求3所述的式(IIIa)的雜環(huán)的烷基衍生物的制備方法， 以及 b)將式(Ia)化合物或式(IIa)化合物或式(IIIa)的雜環(huán)的烷基衍生物分別進行進一步的合成步驟，以獲得瑞舒伐他汀或其可藥用鹽。
16.包含瑞舒伐他汀作為活性成分的藥物組合物的制備方法，包括步驟: a)按照如權(quán)利要求15所述方法制備瑞舒伐他汀或其可藥用鹽，并 b)將由此制備的瑞舒伐他汀或其可藥用鹽與至少一種可藥用賦形劑混合。
17.匹伐他汀或其可藥用鹽的制備方法，包括步驟: a)進行如權(quán)利要求1所述的式(Ib)化合物的制備方法，或者進行如權(quán)利要求1或2所述式(IIb)化合物的制備方法， [其中HET分別是結(jié)構(gòu)(b)的取代的喹啉]， 或者進行如權(quán)利要求4所述的式(IIIb)的雜環(huán)的烷基衍生物的制備方法， 以及 b)將式(Ib)化合物或式(IIb)化合物或式(IIIa)的雜環(huán)的烷基衍生物分別進行進一步的合成步驟，以獲得匹伐他汀或其可藥用鹽。
18.包含匹伐他汀作為活性成分的藥物組合物的制備方法，包括步驟: a)按照如權(quán)利要求17所述方法制備匹伐他汀或其可藥用鹽，并 b)將由此制備的匹伐他汀或其可藥用鹽與至少一種可藥用賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成用于制備他汀類，特別是瑞舒伐他汀和匹伐他汀或其各自的可藥用鹽的關(guān)鍵中間體的商業(yè)可行的方法。提供了新的簡單且簡短的用于關(guān)鍵中間體的合成路徑，其從使用廉價且容易獲得的起始原料而獲益，由此可以避免使用通常情況下最頻繁使用的作為還原試劑的DIBAL-H。
文檔編號C07D215/14GK103119022SQ201180046135
公開日2013年5月22日 申請日期2011年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月26日
發(fā)明者Z·查薩爾, D·施特克, M·朱基克 申請人:力奇制藥公司