專利名稱：抑制白三烯產(chǎn)生的*二唑類抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作五脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑且因此可用于治療由白三烯活性介導或維持的多種疾病及病癥的P惡二唑，這些疾病及病癥包括哮喘、過敏癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性疼痛、急性胸腔綜合征及心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心肌梗塞及中風)。本發(fā)明也涉及包含這些化合物的藥物組合物、使用這些化合物治療多種疾病及病癥的方法、制備這些化合物的方法及可用于這些方法中的中間體。
現(xiàn)有技術(shù)白三烯(LT)及由花生四烯酸導致其產(chǎn)生的生物合成途徑為二十多年來藥物發(fā)現(xiàn)努力的目標。LT為由包括嗜中性粒細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞及巨噬細胞在內(nèi)的若干細胞類型產(chǎn)生。細胞內(nèi)合成LT的第一關(guān)鍵步驟涉及通過5-脂氧合酶(5-L0)將花生四烯酸氧化成LTA4，這是一個需要存在ISkD整合膜蛋白5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的過程(D.K.Miller et al.，Nature，1990，343，278-281 ；R.A.F.Dixon etal.，Nature, 1990，343，282-284)。隨后代謝 LTA4,產(chǎn)生 LTB4 及半胱胺酰基 LT_LTC4、LTD4 及LTE4 (B.Samuelsson, Science, 1983，220，568-575)。半胱胺?；?LT 具有強效平滑肌收縮及支氣管收縮效應且其可刺激黏液分泌及血管滲漏。LTB4為白細胞的強效趨化因子并刺激黏附、凝聚及酶釋放。LT領(lǐng)域中的許多早期藥物發(fā)現(xiàn)努力指向過敏癥、哮喘及其它炎性病況的治療。研究努力已指向該途徑中的多個靶標，包括LTB4及半胱胺?；兹㎜TC4、LTD4及LTE4的拮抗劑、以及5-脂氧合酶(5-L0)、LTAyK解酶的抑制劑、`及5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的抑制劑(R.ff.Friesen and D.Riendeau, Leukotriene Biosynthesis Inhibitors, Ann.Rep.Med.Chem.，2005，40，199-214)。在以上領(lǐng)域中經(jīng)多年努力已獲得幾種治療哮喘的市售產(chǎn)品，包括5-L0抑制劑(齊留通(zileuton))及LT拮抗劑(孟魯斯特(montelukast)、普侖斯特(pranlukast)及扎魯斯特(zafirIukast))。更多近期工作已證明LT參與心血管疾病(包括心肌梗塞、中風及動脈粥樣硬化)(G.Riccioni et al.，J.Leukoc.Biol.，2008，1374-1378)。FLAP 及 5-L0 是在動脈粥樣硬化損傷中發(fā)現(xiàn)的5-L0及LT級聯(lián)的組份，表明其與動脈粥樣硬化形成有關(guān)(R.Spanbroeket al.，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，2003，100，1238-1243)。已報導 FLAP 的藥理學抑制可在動物模型中降低動脈粥樣硬化損傷大小。在一個研究中，對飼喂高脂肪飲食的2月齡至6月齡剔除apoE/LDL-R雙基因小鼠經(jīng)口給與FLAP抑制劑MK-886，可使主動脈中的斑塊覆蓋率減小56%及主動脈根中的斑塊覆蓋率減小43% (J.Jawien et al., Eur.J.Clin.1nvest.，2006, 36，141-146)。此斑塊效應伴有斑塊-巨噬細胞含量減小，且膠原及平滑肌含量同時增加，此表明轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定斑塊表現(xiàn)型。在另一研究中，據(jù)報導，由輸注向ApoEv^xCD4dnT β RII小鼠(表達顯性陰性TGF- β受體的apoE KO小鼠，其可自系統(tǒng)有效去除所有TGF-β)施予MK-886可使主動脈根中的斑塊面積減小約40% (Μ.Back et al.，Circ.Res.,2007，100，946-949)。在斑塊生長已稍微成熟(12周)后，僅處理小鼠四周，由此提高由此機制治療性治療動脈粥樣硬化的可能性。在檢測人類動脈粥樣硬化損傷的研究中，人們發(fā)現(xiàn)FLAP、5-L0及LTA4水解酶的表達比健康對照顯著增加(H.Qiu et al.,Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，103，21，8161-8166)。類似研究表明，通過(例如)抑制 FLAP 來抑制LT途徑可用于治療動脈粥樣硬化(相關(guān)評論參見M.Back Curr.Ather0.Reports, 200810,244-251 及 Curr.Pharm.Des.,2009,15,3116-3132)。除上述工作以外，許多其它研究也已指向了解LT的生物作用及LT在疾病中的作用。這些研究已證明LT對多種疾病或病況的可能作用(相關(guān)評論參見M.Peters-Golden及 ff.R.Henderson, Jr.，M.D.，N.Engl.J.Med.，2007，357，1841-1854)。除上述具體疾病以夕卜，已證明LT也涉及各種過敏性疾病、肺疾病、纖維變性疾病、炎性疾病及心血管疾病以及癌癥的可能角色。也報導抑制FLAP可用于治療腎臟疾病(如糖尿病誘導的蛋白尿)(如參見 J.M.Valdivieso et al., Journal of Nephrology, 2003,16,85-94 及 A Montero etal., Journal of Nephrology,2003,16,682-690) 許多FLAP抑制劑已報導于科學文獻(如參見J.F.Evans et al., Trends inPharmacological Sciences, 2008, 72-78)及美國專利中。已在針對哮喘的臨床試驗中對一些FLAP抑制劑進行了評價，包括MK-886、MK-591及BAYX1005 (也稱作DG-031)。最近，已在臨床試驗中評價 FLAP 抑制劑 AM-103 (J.H.Hutchinson et al.，].Med.Chem.52,5803-5815)的抗炎性質(zhì)(D.S.Lorrain et al.，J.Pharm.Exp.Ther.,2009, DO1:10.1124/jpet.109.158089)。隨后，將其用支援化合物(back-up compound) AM-803 (GSK-2190915)代替用于治療呼吸性疾病。也已在臨床試驗中評價DG-031對心肌梗塞危險生物標記的效應且顯示其對該疾病的若干生物標記具有劑量依賴性抑制(H.Hakonarson et al., JAMA,2005，293，2245-2256)。臨床試驗中顯示MK-591可用于減少人類腎小球腎炎中的蛋白尿(如參見 A.Guash et al., Kidney International, 1999, 56, 291-267)。然而，迄今為止，還沒有FLAP抑制劑被批準成為市售藥品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新穎化合物，其抑制5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)且因此可用于治療由白三烯活性介導或維持的多種疾病及病癥，包括過敏性疾病、肺部疾病、纖維變性疾病、炎性疾病及心血管疾病及癌癥。本發(fā)明也涉及包含這些化合物的藥物組合物、使用這些化合物治療多種疾病及病癥的方法、制備這些化合物的方法及可用于這些方法中的中間體。發(fā)明詳述在其第一最廣泛實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物:
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中: R1及R2各自獨立地為氣、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戍基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，條件為R1及R2 二者不同時為氫； R3為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或噻唑基，其中每一雜芳基環(huán)任選獨立地經(jīng)I至3個選自下列的基團取代:任選經(jīng)I至3個鹵素原子取代的Cu烷基、Cu烷氧基、CV3羥基、鹵素、羥基、-0-芐基、氧代、氰基、氨基、-NH-C3_6碳環(huán)、CV6燒基氣基及 C卜3燒基氣基； 或R3為吡啶并^*惡嗪基、二氫-吡啶并 p惡嗪基、二氫-吡咯并吡啶基、吡咯并吡啶基、批咯并吡嗪基，其中每一雜芳基環(huán)任選獨立地經(jīng)I至3個選自下列的基團取代:任選經(jīng)I至3個齒素原子取代的Cu燒基、Cp3燒氧基、Cu輕基、1 素、輕基、_0_節(jié)基、氧代、氛基、氣基、-nh-c3_6碳環(huán)、CV3烷基氨基及二 Cu烷基氨基； R4為氫、甲基或氟； R5為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、苯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫吡喃基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、喁唑基、異噴唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噴哚基、吡咯并吡啶基、批咯并嘧啶基、-C(0)-R6、羥基或-NR7R8,其中每一 R5任選獨立地經(jīng)I至3個選自R9、R1CI及R11的基團取代； R6為哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基或-NH-哌啶基，每一個任選獨立地經(jīng)I至3個選自R9、R10及R11的基團取代； R7及R8各自獨立地為氫、任選經(jīng)甲基取代的5至6員雜環(huán)、任選經(jīng)羥基取代的C3_6碳環(huán)，或Cu燒基； R9、Rici及R11獨立地選自 (a)-H, (b)-0H, (c)鹵素， (d)-CN, (e)-CF3， (f)任選經(jīng)I至3個以下基團取代的CV6烷基:-0H、-N(R12)(R13)、3至6員雜環(huán)、C^6烷氧基、C1^6 烷氧基-O-CV6 烷基、-CO2R12、-C (0) N (R12) (R13)或-S (0) 烷基， (g)Cu燒氧基， (h)-N(R12)(R13)，(I)-S(O)nC1^6 烷基， (J)-CO2R12, (k)-C(O) N (R12) (R13)， (I)-S (O)2N (R12) (R13)， (m)任選經(jīng)I至3個Cu烷基取代的3至8員雜環(huán)基團， (n')氧代， (O)-C(O)-Ch 烷基； R12及R13各自獨立地選自-H、-CV6烷基、C (0) CV6烷基及3至6員雜環(huán)基團，其各自任選獨立地經(jīng)I至3個以下基團取代:(^_6烷基、-OHX1^烷氧基、-C (O)N(R14) (R15) ,-S(O)nC1^6烷基、CN、3至6員雜環(huán)基團、-OCV6烷基、CF3 ;或， R12及R13連同其所連接的氮環(huán)可一起形成任選經(jīng)I至3個-OH、CN、-OC1^6烷基或氧代取代的雜環(huán)基環(huán)； R14及R15各自獨立地選自-H及-CV4烷基； n為I或2 ; 或其藥學上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中: R1及R2各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，條件為R1及R2 二者不同時為氫； 或其藥學上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中:R3為吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中每一雜芳基環(huán)任選獨立地經(jīng)I至2個選自下列的基團取代:任選經(jīng)I至3個鹵素原子取代的Cu烷基、CV3烷氧基、CV3羥基、鹵素、羥基、-0-芐基、氧代、氰基、氨基、-nh-c3_6碳環(huán)、Cj-5燒基氣基及~■ C^3燒基氣基；或 R3為吡啶并喝嗪基、二氫-吡啶并喝嗪基、二氫-吡咯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基； 或其藥學上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中: R5為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、氮雜環(huán)丁基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、噻唑基、喁唑基、異噹唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、-C(O)-哌嗪基、-C(O)-哌啶基、-C(O)-嗎啉基、-C(O) -NH-哌啶基、羥基或-NR7R8,其中每一 R5任選獨立地經(jīng)I至3個選自R9、Rltl及R11的基團取代； R7及R8各自獨立地為氫、任選經(jīng)甲基取代的5至6員雜環(huán)、任選經(jīng)羥基取代的C3_6碳環(huán)，或C1-C5燒基； R9、Rici及R11獨立地選自 (a)-H,(b)-0H, (c)鹵素， (d)-CN,(e)-CF3， (f)任選經(jīng)I至3個以下基團取代的Cu烷基:-0H、-N(R12)(R13)、嗎啉基、哌嗪基、CV6烷氧基、C1^3 烷氧基-O-CV3 烷基、-CO2R12 或-C (0) N (R12) (R13)， (g)C^3燒氧基， (h)-N(R12)(R13)，(I)-S(O)nC1^6 烷基， (J)-CO2R12, (k)-C(O) N (R12) (R13)， (I)-S (O)2N (R12) (R13)， (m)嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或氧雜環(huán)丁基，每一個任選經(jīng)甲基取代， (n')氧代， (O)-C(O)-CH3 ； R12及R13各自獨立地選自-H及-CV6烷基，其中該烷基任選經(jīng)I至3個-OH、C1^6烷氧基、-C (O)N (R14) (R15)或-S (O)nCh6 烷基取代； R14及R15各自獨立地選自-H及-CV4烷基； n為2 ; 或其藥學上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中: R1及R2各自獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，條件為R1及R2 二者不同時為氫； R3為吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其中每一雜芳基環(huán)任選獨立地經(jīng)I至2個選自下列的基團取代:甲基、甲氧基、-CH20H、三氟甲基、溴、氯、氟、羥基、-0-芐基、氧代、氰基、氨基、-NH-C3_6碳環(huán)、CV4烷基氨基及二 Cu烷基氨基；或 R3為吡啶并@惡嗪基、二氫-吡啶并噴嗪基、二氫-吡咯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基； R4為氫； R5為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、氮雜環(huán)丁基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、噻唑基、p惡唑基、異*惡唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、-C(O)-哌嗪基、-C(O)-嗎啉基、-C (0) -NH-哌啶基、羥基或-NR7R8,其中每一 R5任選獨立地經(jīng)I至3個選自R9、R10及R11的基團取代； R7及R8各自獨立地為氫、任選經(jīng)甲基取代的哌啶基、任選經(jīng)羥基取代的環(huán)己基、甲基或乙基； R9、Rici及R11獨立地選自 (a)-H, (b)-0H, (c)鹵素， (d)-CN, (e)-CF3，(f)任選經(jīng)I至3個以下基團取代的Cu烷基:-0H、-N(R12)(R13)、嗎啉基、哌嗪基、CV3烷氧基、C1^3 烷氧基-O-CV3 烷基、-CO2H 或-C (0) N (R12) (R13)， (g)C^3燒氧基， (h)-N(R12)(R13)，(I)-S(O)2C1^2 烷基， (J)-CO2R12, (k)-C(O) N (R12) (R13)， (I)-S (O)2N (R12) (R13)， (m)嗎啉基、哌嗪基或氧雜環(huán)丁基，每一個任選經(jīng)甲基取代， (n')氧代，(O)-C(O)-CH3 ； R12及R13各自獨立地選自-H及-C^6烷基，其中該烷基任選獨立地經(jīng)I至3個-OHXp6烷氧基、-C (O)N (R14) (R15)或-S(O)2C^g基取代； R14及R15各自獨立地選自-H及-CV4烷基； 或其藥學上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求6的化合物，其中: R1為甲基， R2選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基及環(huán)丁基； 或其藥學上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求6的化合物，其中:R3選自
9.如權(quán)利要求6的化合物，其中: R5為任選獨立地經(jīng)I至3個選自R9、R10及R11的基團取代的吡唑基； 或其藥學上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求6的化合物，其中: R1為甲基， R2選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基及環(huán)丁基； R3選自
11.如權(quán)利要求10的化合物，其中:R2為環(huán)丙基或環(huán)丁基；或其藥學上可接受的鹽。
12.如權(quán)利要求10的化合物，其中:R2選自甲基、乙基、異丙基及叔丁基；或其藥學上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求6的化合物，其中:R3選自
14.如權(quán)利要求6的化合物，其中:R3選自
15.如權(quán)利要求10的化合物，其中:R1為甲基，R2為環(huán)丙基；R3選自
16.化合物，其選自:
17.如權(quán)利要求16的化合物，其選自:
18.如權(quán)利要求17的化合物，其選自:.17^1 I
19.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、及藥學上可接受的賦形劑和/或載體。
20.一種治療白三烯介導的病癥的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于有此需要的患者。
21.如權(quán)利要求20的方法，其中該白三烯介導的病癥選自心血管疾病、炎性疾病、過敏性疾病、肺部疾病及纖維變性疾病、腎臟疾病及癌癥。
22.如權(quán)利要求21的方法，其中該白三烯介導的病癥為動脈粥樣硬化。
23.如權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
24.如權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療白三烯介導的病癥。
25.如權(quán)利要求1至18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療白三烯介導的病癥，該病癥選自心血管疾病、炎性疾病、過敏性疾病、肺部疾病及纖維變性疾病、腎臟疾病及癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1-R5如本文所定義。本發(fā)明也涉及包含這些化合物的藥物組合物，使用這些化合物治療多種疾病及病癥的方法，制備這些化合物的方法及可用于這些方法中的中間體。
文檔編號C07D498/04GK103180314SQ201180050039
公開日2013年6月26日 申請日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月16日
發(fā)明者A·巴托洛茲, T·博薩納克, 陳志東, S·德隆姆巴爾特, J·D·休伯, 羅浩賢, P·L·洛克, 劉為民, T·M·默維克, A·奧拉格, D·里瑟, H·泰伊, 吳立芬, R·津德爾 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司