專利名稱：作為ttx-s阻滯劑的芳胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明為鈉通道阻滯劑，涉及尤其在疼痛治療中具有多種治療用途的芳胺衍生物。
背景技術：
本發(fā)明的芳胺衍生物為鈉通道阻滯劑，尤其在疼痛治療中具有多種治療用途。
更具體而言，本發(fā)明的芳胺衍生物為選擇性河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻滯劑。在后述的討論中，本發(fā)明通過涉及對作為TTX-S通道的Navl.3或Navl.7通道的抑制來舉例說明。它們顯示出對Nav1.3或Nav1.7通道的親和性顯著大于它們對作為河豚毒素-抵抗型(TTX-R)鈉通道的Nav1.5通道的親和性。與Nav1.5通道相比，本發(fā)明的芳胺衍生物對Nav1.3或Nav1.7通道顯示出更良好的選擇性。
大鼠Nav1.3通道和人Nav1.3通道分別于1988,1998及2000年被克隆(NPL1、NPL2)。以前Navl.3通道作為腦型III鈉通道而所周知。Navl.3在大鼠胚胎的神經系統(tǒng)中以較高水準存在，但在成體大鼠中幾乎未被檢測出。Nav1.3在脊神經結扎(SNL)、慢性壓迫損傷(CCI)及糖尿病性神經病變模型中軸突切斷之后被上調(NPL3、NPL4、NPL6、NPL7)。Navl.3通道的上調有助于在小型背根神經節(jié)(DRG)神經元中迅速再引發(fā)(r印riming)鈉電流(NPL8)。此觀察結果暗示著Nav1.3可對神經細胞的過興奮作出主要貢獻。
為了證實在疼痛狀態(tài)下Navl.3鈉通道的貢獻，在動物疼痛模型中使用了特定反義寡核苷酸(ASO)。Nav1.3鈉通道的ASO處理使CCI術后疼痛相關行為顯著減少(NPL9)。此發(fā)現(xiàn)暗示著Nav1.3鈉通道拮抗劑對神經病變性疼痛病癥的治療有效。
Navl.7通道可以認為是最佳的“經證實的”疼痛靶點。有關Navl.7的最激動人心的發(fā)現(xiàn)來自人基因研究。Cox等(NPLlO)從巴基斯坦3家族中發(fā)現(xiàn)了導致Nav1.7功能喪失的SCN9A突變。他們的發(fā)現(xiàn)不僅證明了 Navl.7通道為人感受傷害時必須的參與要素，還對Navl.7功能喪失與先天性的無痛癥建立了關聯(lián)。
相反，還發(fā)現(xiàn)了誘發(fā)增大的疼痛例如一事例中為原發(fā)性紅斑肢疼痛及另一事例中為陣發(fā)性劇痛癥的功能獲得性突變。在患者中，這些功能獲得性突變導致Navl.7鈉電流中不同類型的電位變化及有趣的是導致特定鈉通道阻滯藥的不同效力程度。此發(fā)現(xiàn)蘊含著選擇性Nav1.7阻滯劑將會是對人的疼痛有效的治療對策。
眾所周知，局部麻醉劑利多卡因及揮發(fā)性麻醉劑氟烷對TTX-R及TTX-S鈉通道均以較差選擇性及低效力發(fā)揮作用(IC5tl值為50μΜ IOmM范圍)。這些麻醉劑在較高的全身作用濃度下有可能導致破壞性副作用例如麻痹及心搏停止。但是，以低濃度全身給藥利多卡因對慢性疼痛的治療是有效的(NPL11)。在大鼠中，若對L5脊神經的損傷節(jié)段的DRG應用極低劑量的ΤΤΧ，則顯著減少機械異常性疼痛行為(NPL12)。此結果暗示著鈉通道的TTX-S亞型在神經病變性疼痛動物模型中對異常性疼痛行為的維持發(fā)揮重要作用。
Nav1.5通道還是TTX-抵抗型鈉通道的一員。Nav1.5通道在心臟組織中幾乎排他表達，并構成各種心律失常及傳導失調的基礎。
非專利文獻:{NPL1}FEBS Lett.228 (1),187-194,1988 ；J.Mol.Neurosc1.,10 (1),67-70,1998
{NPL2}Eur.J.Neurosc1.12 (12)，4281-4289，2000
{NPL3}J Neurophysiol82,2776-2785,1999.J.A.Black et al.{NPL4}Ann Neurol52,786-792,2002.M.J.Cranner et al.{NPL5}Pain83，591-600，1999.S.Dib-Hajj et al.{NPL6}J Biol Chem279,29341-29350,2004.S.Hong et al.{NPL7}Mol Brain Res95,153-161, 2001.C.H.Kim et al.{NPL8}J Neurophysiol82,2776-2785,1999.J.A.Black et al.{NPL9}J.Neurosc1.24，4832-4839，2004，Hains, B.C.et al.{NPL10}Nature444,894-898，2006
{NPL11}Trends in Pharm.Sci22，27-31，2001，Baker, M.D.et al.{NPL12}Brain Res871,98-103,2000, Lyu, Y.S.et al.

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供作為良好的備選藥物的新的TTX-S阻滯劑。優(yōu)選的化合物必須對其他鈉通道不顯出親和性，尤其對Navl.5通道幾乎不顯出親和性，而會強力結合在TTX-S(Nav1.3和/或Navl.7)通道。它們必須從胃腸道被良好地吸收，代謝穩(wěn)定且具有良好的藥物動力學特性。它們必須為無毒性，副作用少。而且，理想的備選藥物會以穩(wěn)定、非吸收性、容易制劑化的物理形態(tài)存在。
尤其，與NaV1.5通道相比，本發(fā)明的芳胺衍生物對TTX-S通道顯示出選擇性，誘導改善副作用譜。
本發(fā)明的芳胺衍生物在治療各種失調，尤其在治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、術后疼痛在內的傷害感受性疼痛及以癌痛、背痛及口腔頜面部疼痛在內的、涉及內臟、胃腸道、顱結構、骨骼肌系統(tǒng)、脊柱、泌尿生殖系統(tǒng)、心臟血管系統(tǒng)及CNS的混合疼痛類型方面是有效的。
能夠由本發(fā)明的芳胺衍生物治療的其他病癥包括多發(fā)性硬化癥、神經退行性疾病、腸易激綜合癥、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、神經病理失調、功能性腸病、炎癥性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極型憂郁癥、快速性心律失常、情感障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮癥和抑郁癥、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、全身神經痛、皰疹后神經痛、神經根性痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、突破性疼痛、術后疼痛、中風、癌痛、癲癇癥及灼痛。
該化合物對Nav1.3或Nav1.7通道顯示出了活性。此外，與Nav1.5通道相比，它們對Nav1.3或Nav1.7通道顯示出了選擇性。
W02005/070889及JP2007186435中公開了特定的胺衍生物，但它們并不是本發(fā)明的鈉通道阻滯劑用，而是截然不同的生物靶標用。
W02003037274中公開了作為鈉通道阻滯劑的吡 唑衍生物。未公開的PCT申請PCT/JP2010/003649中公開了相關化合物的用途。問題的解決方案
相對于本領域中公開的其他化合物，本發(fā)明的化合物可顯示出更少的毒性、良好的吸收與分布、良好的溶解度、更少的血漿蛋白質結合、更少的藥物-藥物相互作用、良好的代謝穩(wěn)定性、HERG通道中的減少的抑制活性和/或減少的QT延長。 本發(fā)明提供下述通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、溶劑化物或組合物在制造用于治療TTX-S通道阻滯劑參與的病癥或失調的藥物中的用途:
{化學式1}
權利要求
1.一種下述通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、溶劑化物或組合物在制造用于治療TTX-S通道阻滯劑參與的病癥或失調的藥物中的用途: [化學式I]
2.下述通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽: [化學式2] R24nR3 R4 OrvcA /N 'Ar V(I) 上述式中，R1 獨立地選自由-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2'-OCH2CF3'-OCF2CHF2'-OCF2CF3'-OCH2CH2CF3、-OCH (CH3) CF3、-OCH2C (CH3) F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2Cf3、-NHCH2CF3、-SCF3> -SCH2CF3、-CH2CF3> -CH2CH2CF3^ -CH2OCH2CF3 及-OCH2CH2OCF3 構成的組； R2獨立地選自由(I)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4) -On-CV6烷基，其中，烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(5)-0n-C3_6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(6)-On-C2_4烯基，其中，烯基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(8) -On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個以上的獨立地選自 R5 的取代基取代、(9)- (C=O)-NR7R8'(10)-NR7R8'(11)-S (O)2-NR7R8'(12)-NR7-S (O)2R8'(13)-S (O) t-R7，其中，t 為 O、I 或 2、( 14)-NR7 (C=O) R8、( 15)-CN 及(16)-NO2構成的組； 其中，η為O或I,當η為O時,化學鍵代替-On-而存在； P為1、2、3或4;當P為2以上時，R2可相同或不同； R3和R4獨立地為氫、或不被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基及-O-CV6烷基的取代基取代的Cu烷基；或者，R3與R4 —起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的3-7元環(huán)，其中，3-7元環(huán)被I 6個獨立地選自由(I)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的Cu烷基、(5)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的C3_6環(huán)烷基、(6)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的-O-Ch烷基及(7)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的-o-c3_6環(huán)烷基構成的組中的取代基任選取代； R5選自由(I)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)- (C=O)m-O1-CV6烷基，其中，烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代、(5)-O1- (CV3)全氟烷基、(6)- (C=O)m-O1-C3^6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代、(7)- (C=O)^O1-CV4烯基，其中，烯基不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代、(8)-(C=O)^O1-苯基或-(C=O)m-O1-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代、(9 )- (C=O X-O1-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個以上的獨立地選自R6 的取代基取代、(10)- (C=O)-NR7R8'(11)-NR7R8'(12)-S (O) 2_NR7R8、( 13)-S (O)t-R7,其中，t為0、l或2、(14)-C02H、(15)-CN及(16)-N02構成的組； 其中，I為O或I且m為 O或I;當I為O或m為O時,化學鍵代替-O1-或-(C=O)m-而存在，當I為O且m為O時，化學鍵代替-(C=O)m-O1-而存在； R6獨立地選自由(I)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)-(^_6烷基、(5)-C3_6環(huán)烷基、(6)-0-(ν6烷基、(7) -O (C=O) -C1^6烷基、(8) -NH-CV6烷基、(9)苯基、(10)雜環(huán)基及(11) -CN構成的組； R7和R8獨立地為氫、C^6烷基、C2_6烯基、C3_7環(huán)烷基、或芳基，其不被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、Cu烷基、-O-CV6烷基、C3_7環(huán)烷基及-o-c3_7環(huán)烷基的取代基取代；或者，R7與R8 —起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的4-7元環(huán)，其中，4-7元環(huán)被I 6個獨立地選自由(I)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的Cu烷基、(5)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的C3_6環(huán)烷基、(6)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的-O-Ch烷基及(7)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的-0-C3_6環(huán)烷基構成的組中的取代基任選取代； X為氮原子； Y為氫或Cu烷基； Ar選自由吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑啉酮基、噴唑基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、萘啶基、3- 8-喹啉基、喹喔啉基、苯并異噁唑基、吡唑并吡啶基、三唑基、噻唑基及苯并咪唑基構成的組； 其中，所述吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑啉酮基、吲唑基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、萘啶基、3- 8-喹啉基、喹喔啉基、苯并異噁唑基、吡唑并吡啶基、三唑基、噻唑基及苯并咪唑基可被I 5個獨立地選自由(I)鹵素、(2)羥基、(3) -On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(4) -On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(5)-0η-(ν6烷基，其中，烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(6)-0n-C3_6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(7)-0n-C2_4烯基，其中，烯基不被取代或被一個以上的獨立地選自 R5 的取代基取代、(8)- (C=O) -NR7R8, (9) -NR7R8, (10) -S (O)2-NR7R8'(Il)-NR7-S (O)2R8, (12)-S (O) t-R7，其中，t 為 O、I 或 2、( 13)-NR7 (C=O) R8、( 14)-CN 及(15)-NO2構成的組中的取代基任選取代； 其中，η為O或I ;當η為O時,化學鍵代替-On-而存在。
3.如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽: 其中， Ar為吡啶基或嘧啶基； 其中，所述吡啶基或嘧啶基可被I 5個獨立地選自由(I)鹵素、(2)羥基、(3)-0η-苯基或-On-萘基，其中 ，苯基或萘基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(4) -On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(5) -On-Ch6烷基，其中，烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(6)-0n-C3_6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(7)-0n-C2_4烯基，其中，烯基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(8)- (C=O ) -NR7R8, (9 ) -NR7R8 ,(IO)-S (O) 2_NR7R8、( 11)-NR7-S (O) 2R8、( 12)-S (O)t-R7,其中，t為O、I或2、( 13) -NR7 (C=O) R8、(14) -CN及(15) -NO2構成的組中的取代基任選取代； 其中，η為O或I ;當η為O時,化學鍵代替-On-而存在。
4.下述通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽: [化學式3] r2JpR3 R4 Oγ>^Λλ V ArR1丫(I) 上述式中，R1 獨立地選自由-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2'-OCH2CF3'-OCF2CHF2'-OCF2CF3'-OCH2CH2CF3、-OCH (CH3) CF3、-OCH2C (CH3) F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2Cf3、-NHCH2CF3、-SCF3> -SCH2CF3、-CH2CF3> -CH2CH2CF3^ -CH2OCH2CF3 及-OCH2CH2OCF3 構成的組；R2獨立地選自由(I)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4) -On-CV6烷基，其中，烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(5)-0n-C3_6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(6)-0n-C2_4烯基，其中，烯基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(7)-0n-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(8) -On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個以上的獨立地選自 R5 的取代基取代、(9)- (C=O)-NR7R8'(10)-NR7R8'(11)-S (O)2-NR7R8'(12)-NR7-S (O)2R8'(13)-S (O) t-R7，其中，t 為 O、I 或 2、( 14)-NR7 (C=O) R8、( 15)-CN 及(16)-NO2構成的組； 其中，η為O或I,當η為O時,化學鍵代替-On-而存在； P為1、2、3或4;當P為2以上時，R2可相同或不同； R3和R4獨立地為氫、或不被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基及-O-CV6烷基的取代基取代的Cu烷基；或者，R3與R4 —起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的3-7元環(huán)，其中，3-7元環(huán)被I 6個獨立地選自由(I)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的Cu烷基、(5)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的C3_6環(huán)烷基、(6)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的-O-Ch烷基及(7)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的-o-c3_6環(huán)烷基構成的組中的取代基任選取代；R5選自由(I)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)- (C=O)m-O1-CV6烷基，其中，烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代、(5)-O1- (CV3)全氟烷基、(6)- (C=O)m-O1-C3^6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代、(7)- (C=O)^O1-CV4烯基，其中，烯基不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代、(8)-(C=O)^O1-苯基或-(C=O)m-O1-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代、(9 )- (C=O X-O1-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個以上的獨立地選自R6 的取代基取代、(10)- (C=O)-NR7R8'(11)-NR7R8'(12)-S (O) 2_NR7R8、( 13)-S (O)t-R7,其中，t為0、l或2、(14)-C02H、(15)-CN及(16)-N02構成的組； 其中，I為O或I且m為O或I;當I為O或m為O時,化學鍵代替-O1-或-(C=O)m-而存在，當I為O且m為O時，化學鍵代替-(C=O)m-O1-而存在； R6獨立地選自由(I)氫、(2)羥基、3)鹵素、(4) -CV6烷基、(5) -C3_6環(huán)烷基、(6) -O-CV6烷基、(7) -O (C=O) -C1^6烷基、(8) -NH-CV6烷基、(9)苯基、(10)雜環(huán)基及(11) -CN構成的組； R7和R8獨立地為氫、C^6烷基、C2_6烯基、C3_7環(huán)烷基、或芳基，其不被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、Cu烷基、-O-CV6烷基、C3_7環(huán)烷基及-o-c3_7環(huán)烷基的取代基取代；或者，R7與R8 —起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的4-7元環(huán)，其中，4-7元環(huán)被I 6個獨立地選自由(I)氫、(2)羥基、(3)鹵素、(4)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的Cu烷基、(5)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的C3_6環(huán)烷基、(6)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的-O-Ch烷基及(7)不被取代或被一個以上的獨立地選自R6的取代基取代的-0-C3_6環(huán)烷基構成的組中的取代基任選取代； X為碳原子；Y為氫或Cu烷基； Ar 為在 2 位上被獨立地選自(I) - (C=O)-NR7R8'(2)-NR7-S (O) 2R8 及(3)-NR7 (C=O)R8的取代基取代；且被I 3個獨立地選自由(I)鹵素，(2)羥基，(3) -On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(4) -On-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(5)-On-CV6烷基，其中，烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(6)-0n-C3_6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(7) -0n-C2_4烯基，其中，烯基不被取代或被一個以上的獨立地選自R5的取代基取代、(8)- (C=O)-NR7R8^C9)-NR7R8,(IO)-S (O)2-NR7R8^(Il)-NR7-S (O) 2R8、( 12)-S (O) t-R7，其中，t 為 O、I 或 2、( 13)-NR7(C=O) R8, (14) -CN及(15) -NO2構成的組中的取代基任選取代的4-吡啶基、4-嘧啶基或6-嘧啶基； 其中，η為O或1 ;當η為O時,化學鍵代替-On-而存在。
5.下述通式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽: [化學式4]
6.如權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽: 其中，R1 選自由-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2及-OCH2CF3構成的組； R2獨立地選自由(I)氫、(2)鹵素、(3)甲基及(4)甲氧基構成的組； P為I ; R3為氫； R4為氫或甲基； Y為氫； [化學式5]
7.如權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽: 其中，R1 選自由-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2及-OCH2CF3構成的組； R2獨立地選自由(I)氫、(2)鹵素、(3)甲基及(4)甲氧基構成的組； P為I ; R3為氫； R4為甲基； Y為氫； [化學式7]
8.如權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽: 其中，R1 選自由-CF3、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2及-OCH2CF3構成的組； R2獨立地選自由(I)氫、(2)鹵素、(3)甲基及(4)甲氧基構成的組；P為I ; R3和R4均為氫； X為氮原子； Y為氫； [化學式9]
9.如權利要求2至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自如下: 2-乙酸胺基-N- (1- (6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； 2-乙酸胺基-N- ((4- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-2-基)甲基)異煙酸胺； N- ((5_乙酸胺基_6_ (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)甲基)_3_ (二氣甲氧基)苯甲酰胺； 2_氧代-N- (1- (6- (2, 2, 2-二氣乙氧基)卩比淀-3-基)乙基)-2, 3- _■氫! _1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺； 2-甲基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吲唑-3-羧酰胺； (R) -2-乙酰胺基-N- (1- (4-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺； (R) ~2~乙酰胺基-N- (1- (3- (二氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺； 2-異丁酸胺基-N- (1- (6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； 2_ (環(huán)丙燒竣酸胺基)-N- (1- (6- (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)異煙酸胺； 2-苯甲酸胺基-N- (1- (6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； 2-丙酸胺基-N- (1- (6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； 2-(甲磺酰胺基)-N-(1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺； 3-(IH-咪唑-1-基)-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺； 2-乙酸胺基-N- ((6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)甲基)異煙酸胺； N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-8-羧酰胺； N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-2-羧酰胺；2-乙酸胺基-N- ((2- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-4-基)甲基)異煙酸胺； 2-乙酰胺基-N- (4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺； 3_乙酸胺基-N- (1- (6- (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)卩比唳酸胺； 2- (IH-咪唑-1-基)-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-乙酰胺基-N-甲基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-乙酸胺基-N- ((6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-2-基)甲基)異煙酸胺； 6-乙酸胺基-N- ((6- (2,2,2- 二氟乙氧基)卩比唳-2-基)甲基)卩比唳酸胺； 2-乙酰胺基-N- (3-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺； N- (1- (6- (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)-1,6_蔡唳_2_竣酸胺； N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉-3-羧酰胺； N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異喹啉-3-羧酰胺； N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)卩比啶-3-基)乙基)喹喔啉-2-羧酰胺； N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異喹啉-6-羧酰胺；6-(叔丁基)-N- (1- (6- (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)煙酸胺； 1-甲基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺; N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)卩比啶-3-基)乙基)苯并[c]異噁唑_3_羧酰胺； 1-甲基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶-3-羧酰胺； N- (1- (6- (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)咪唑并[l,2_a]卩比唳_2_竣酸胺； 1-甲基-N- (1- (6- (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)批P定_3_基)乙基)_3_ (二氣甲基)_1H_批唑-5-羧酰胺； 5_甲基_1_苯基-N- (1- (6~ (2，2，2-二氣乙氧基)批淀_3-基)乙基)-1Η-1，2，3-二唑-4-羧酰胺； 4-甲基-2-苯基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)噻唑_5_羧酰胺； 1-甲基-5-苯基-N-(1-(6-(2, 2，2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)乙基)_1Η_吡唑-3-羧酰胺； 2-乙酰胺基-N-(2-氟-5-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺； 2-丁酸胺基-N- (1- (6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； 2- (2-甲氧基乙酸胺基)-N- (1- (6- (2, 2, 2-二氣乙氧基)卩比淀-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-(環(huán)丁燒羧酸胺基)-N- (1- (6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； 2-乙酰胺基-N- (3- (二氟甲氧基)芐基)異煙酰胺； 4-甲氧基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)喹啉_2_羧酰胺； 8-羥基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)卩比啶-3-基)乙基)喹啉_2_羧酰胺；3-異丙基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-羧酰胺； 3-(叔丁基)-1-甲基-N- (1- (6- (2，2，2_ 二氣乙氧基)f]比P定_3_基)乙基)-1H-P比唑-5-羧酰胺； 6-(哌啶-1-基)-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)卩比啶-3-基)乙基)煙酰胺； N- (1- (6- (2，2，2_三氟乙氧基)卩比啶-3-基)乙基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺； N- (1- (6- (2，2，2_ 二氣乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)卩比唑并[l，5_a]卩比唳-2-駿酉先胺； N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)卩比啶-3-基)乙基)苯并[d]異噁唑-3-羧酰胺； 2-乙酸胺基-N- (1- (5-氯-6- (2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； 2-乙酰胺基-N- (3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺； N- ((6- (2，2，2-三氟乙氧基)卩比啶-2-基)甲基)喹啉-8-羧酰胺； 2-甲基-N- ((6- (2，2，2-三氟乙氧基)卩比啶-2-基)甲基)-2H-吲唑-3-羧酰胺； 6-(叔丁基)-N- ((6- (2，2，2_ 二氣乙氧基)卩比唳_2_基)甲基)煙酉先胺； 2_ 氧代-N- ((6- (2，2，2-二氣乙氧基)PltP定-2-基)甲基)-2，3-一氫^-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酰胺； 2-乙酸胺基-N- (1- (6- (2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)丙基)異煙酸胺； 2-乙酰胺基-6-甲基-N- (1- (6- (2，2，2_三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-甲基-6-丙酰胺基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2_ (環(huán)丙焼駿酸胺基)-6-甲基-N- (1- (6- (2，2，2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)異煙酰胺； 2_異丁酰胺基-6-甲基-N- (1- (6- (2，2，2_三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-乙酸胺基-N- (1- (6- (2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳-2-基)乙基)異煙酸胺； N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)卩比啶-2-基)乙基)苯并[c]異噁唑_3_羧酰胺； 1-甲基-N-(1- (6- (2，2，2_三氟乙氧基)卩比啶-2-基)乙基)-1Η-吲唑-3-羧酰胺； 2-乙酸胺基-N-(1- (4- (2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳-2-基)乙基)異煙酸胺； 2-乙酰胺基-N- (1- (3- (二氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺； 2-乙酰胺基-N- (1- (4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺； N- (1- (5-氯-6- (2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)-2-丙酸胺基異煙酸胺； 2-丙酸胺基-N- (1- (6- (2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳-2-基)乙基)異煙酸胺； 2-丙酸胺基-N- (1- (2- (2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳-4-基)乙基)異煙酸胺； 2-乙酸胺基-N- (1- (5-氟-6- (2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； 2-乙酰胺基-N- (1- (2-甲基-6- (2，2，2_三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)異煙酰胺； N- (1- (5-氟-6- (2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)-2-丙酸胺基異煙酸胺； N- (1- (2-甲基-6- (2，2，2_三氟乙氧基)吡啶-4-基)乙基)_2_丙酰胺基異煙酰胺； 2-(環(huán)丙焼駿酸胺基)_N- (1- (6- (2，2，2-二氣乙氧基)卩比淀-2-基)乙基)異煙酉先胺； 2-(環(huán)丙焼羧酸胺基)-N- (1- (6- (2，2，2-二氟乙氧基)BttP定_3_基)丙基)異煙酉先胺； 2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N- (1- (3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺； N- (1- (5_氣_6_ (2，2，2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)_2_ (環(huán)丙焼駿酸胺基)異煙酰胺； 2_ (環(huán)丙焼駿酸胺基)-N_ (1- (5_氣_6_ (2，2，2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)異煙酰胺； 2-甲氧基-6-丙酸胺基-N- (1- (6- (2，2，2-二氣乙氧基)卩比淀-3_基)乙基)異煙酰胺； 2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲氧基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)卩比啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-異丁酰胺基-6-甲氧基-N- (1- (6- (2，2，2_三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-乙酸胺基-N- (1- (3- (2，2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酸胺； 2_乙酸胺基-N- (1- (5_甲基_6_ (2，2，2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)異煙酉先胺； 2-丙酸胺基-N- (1- (3- (2，2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酸胺； N- (1- (5-甲基-6_ (2，2，2-二氣乙氧基)卩比淀-3-基)乙基)-2-丙酸胺基異煙酉先胺； 2-(環(huán)丙焼羧酰胺基)-N- (1- (3- (2，2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺； 2_ (環(huán)丙焼駿酸胺基)-N_ (1- (5_甲基_6_ (2，2，2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)異煙酰胺； 2-乙酸胺基-N- (1- (4- (2，2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酸胺； 2-丙酸胺基-N- (1- (4- (2，2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酸胺； 2-(環(huán)丙焼羧酰胺基)-N- (1- (4- (2，2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酰胺； 2-乙酸胺基-N- ((5-氯-6- (2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)甲基)異煙酸胺； N- ((5-氯-6- (2，2，2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)甲基)-2-丙酰胺基異煙酰胺； N- ((5_氣_6_ (2，2，2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)甲基)_2_ (環(huán)丙焼駿酸胺基)異煙酰胺； 2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N- (1- (6- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺； 2-丙酰胺基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶_4_羧酰胺； 2-乙酸胺基-N- (1- (4-氟-3- (2，2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酸胺； N- (1- (4-氟-3- (2，2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)-2-丙酸胺基異煙酸胺； 2-乙酰胺基-N- (3-氟-5-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺； 2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N- (3-氟-5-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺；
10.如權利要求2至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自如下: 2-乙酸胺基-N- (1- (6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； 2-異丁酸胺基-N- (1- (6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； 2_ (環(huán)丙燒竣酸胺基)-N- (1- (6- (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)異煙酸胺； 2-丙酸胺基-N- (1- (6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； 2-乙酰胺基-6-甲基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-甲基-6-丙酰胺基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-異丁酰胺基-6-甲基-N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-乙酰胺基-N- (1- (3- (二氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺； N- (1- (5_氣_6_ (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)_2_甲基_6_丙酸胺基異煙酰胺； 2-甲基-6-丙酰胺基-N- (1- (6- (3，3，3-三氟丙氧基)卩比啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-異丁酸胺基-N- ((6- (2, 2, 2-二氟乙氧基)卩比唳-3-基)甲基)異煙酸胺； 2-異丁酰胺基-N- ((4-甲基-6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺； 2-異丁酸胺基-N- (1- (6- (3, 3, 3-二氟丙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺； N- (1- (5_氣_6_ (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)卩比唳_3_基)乙基)_2_異丁酸胺基異煙酸胺； 2-乙酰胺基-6-甲基-N- ((4-甲基-6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺； 2-乙酰胺基-N-甲基-N- (1- (5-甲基-6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-異丁酰胺基-N- (1- (3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺； 2-異丁酰胺基-6-甲基-N- ((6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)異煙酰胺；N- (1- (5-氟-6- (2，2，2-三氟乙氧基)卩比啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺； 2-異丁酰胺基-6-甲基-N- (1- (6- (3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-異丁酰胺基-6-甲基-N- (1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)異煙酰胺； 2-異丁酰胺基-6-甲基-N- ((4-甲基-6- (2，2，2-三氟乙氧基)卩比啶-3-基)甲基)異煙酰胺； (R) _2_異丁酰胺基-N- (1- (3- (二氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺； (R)-2-異丁酰胺基-6-甲基-N- (1- (3-(三氟甲基)苯基)乙基)異煙酰胺； 2-乙酸胺基-N- (1- (6- (2, 2-二氟乙氧基)-5-甲基卩比唳-3-基)乙基)異煙酸胺；N- (1- (6- (2，2_ 二氟乙氧基)-5_甲基吡啶-3-基)乙基)-2_異丁酰胺基異煙酰胺；2-乙酰胺基-N- (1- (6- (2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-6-甲基異煙酰胺； N- (1- (6- (2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺； 2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N- (1- (6- (2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)嘧唳~4~羧酰胺； 2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)4-(1-(6-(2，2-二氟乙氧基)-5_甲基吡啶-3-基)乙基)-6_甲基嘧啶-4-羧酰胺； 2-異丁酸胺基-N- (1- (3- (2, 2, 2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酸胺； 2-異丁酸胺基-N- (1- (4- (2, 2, 2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酸胺； 2-異丁酸胺基-6-甲基-N- (1- (4- (2, 2, 2-二氟乙氧基)苯基)乙基)異煙酸胺； 2-異丁酸胺基-6_甲基-N- (1- (6- (2, 2, 3, 3, 3-五氣丙氧基)卩比淀-3-基)乙基)異煙酰胺； N-((5-氯-6-(2，2- 二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酰胺； N- ((6- (2，2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺； 2-乙酰胺基-N- ((6- (2，2-二氟乙氧 基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)_6_甲基異煙酰胺； N- (1- (6- (2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基-6-甲基異煙酰胺； 2-乙酰胺基-N- (3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺； 2-異丁酰胺基-N- (2-甲氧基-3-(三氟甲基)芐基)異煙酰胺； 2-異丁酰胺基-N- (2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)異煙酰胺； 2-乙酰胺基-N- (2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)芐基)-6-甲基異煙酰胺； 2-異丁酸胺基-6-甲基-N- (1- (3- (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)苯基)乙基)異煙酸胺； 2_乙酸胺基-N- (1- (5_甲基_6_ (2, 2, 3, 3_四氣丙氧基)卩比唳-3-基)乙基)異煙酰胺； 2-異丁酸胺基-N- (1- (5_甲基-6_ (2, 2, 3, 3-四氣丙氧基)卩比淀-3-基)乙基)異煙酰胺； 2_異丁酰胺基-6-甲基-N- (1- (5-甲基-6- (2，2，3，3-四氟丙氧基)批啶_3_基)乙基)異煙酰胺； 2_ (環(huán)丙燒竣酸胺基)-N- (1- (5_甲基_6_ (2, 2, 3, 3_四氣丙氧基)卩比唳_3_基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺； 2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-6-甲基-N- (1- (5-甲基-6- (2，2，3，3_四氟丙氧基)吡啶-3-基)乙基)嘧啶-4-羧酰胺； 2-乙酰胺基-6-甲基-N- (1- (5-甲基-6- (2，2，3，3-四氟丙氧基)批啶-3-基)乙基)異煙酰胺；2-乙酸胺基-N- ((5-甲基-6- (2, 2, 3, 3-四氟丙氧基)卩比唳-3-基)甲基)異煙酸胺；2-異丁酰胺基-N- ((5-甲基-6- (2，2，3，3-四氟丙氧基)卩比啶-3-基)甲基)異煙酰胺； 2_ (環(huán)丙燒竣酸胺基)-N- ((5_甲基_6_ (2, 2, 3, 3_四氣丙氧基)卩比唳_3_基)甲基)嘧啶-4-羧酰胺； 2_乙酸胺基_6_甲基-N- (1- (3- (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)苯基)乙基)異煙酸胺； N- ((6- (2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺； 2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)-N- (1- (6- (2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)異煙酰胺 '及 N- (1- (6- (2，2-二氟乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-異丁酰胺基異煙酰胺。
11.一種藥物組合物,其包含如權利要求2至10中任一項所述的化合物或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載體。
12.如權利要求11所述的藥物組合物，其還包含另一種藥理活性劑。
13.一種用于治療包括人在內的動物中的TTX-S通道阻滯劑參與的病癥或失調的方法，其包括將治療有效量的如權利要求2至10中任一項所述的化合物或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽給藥于需要所述治療的動物。
14.如權利要求13所述的方法，其中，所述病癥或失調選自由如下構成的組:疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、傷害感受性疼痛、多發(fā)性硬化癥、神經退行性疾病、腸易激綜合癥、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、神經病理失調、功能性腸病、炎癥性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極型憂郁癥、快速性心律失常、情感障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮癥和抑郁癥、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、全身神經痛、皰疹后神經痛、神經根性痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、突破性疼痛、術后疼痛、中風、癌痛、癲癇癥及灼痛以及其組合。
15.如權利要求1所述的用途，其中，所述病癥或失調選自由如下構成的組:疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、炎性痛、內臟痛、傷害感受性疼痛、多發(fā)性硬化癥、神經退行性疾病、腸易激綜合癥、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、神經病理失調、功能性腸病、炎癥性腸病、月經引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、末梢神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極型憂郁癥、快速性心律失常、情感障礙、雙相型障礙、精神疾病例如焦慮癥和抑郁癥、肌強直、心律失常、運動障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟痛、三叉神經痛、皰疹性神經痛、全身神經痛、皰疹后神經痛、神經根性痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴重或頑固性疼痛、突破性疼痛、 術后疼痛、中風、癌痛、癲癇癥及灼痛以及其組合。
16.一種制備藥物組合物的方法，其包括混合如權利要求2至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前體藥物及藥學上可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有作為TTX-S通道的電壓門控鈉通道的阻滯活性，在治療或預防電壓門控鈉通道參與的失調或疾病時有效的芳胺衍生物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物及這些化合物和組合物在預防或治療電壓門控鈉通道參與的那些疾病中的用途。
文檔編號C07D413/14GK103249721SQ20118005030
公開日2013年8月14日 申請日期2011年10月18日 優(yōu)先權日2010年10月18日
發(fā)明者山岸龍也, 川村清, 新野義政, 森田干雄 申請人:拉夸里亞創(chuàng)藥株式會社