專利名稱：用于制備地加瑞克及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備十肽地加瑞克(Degarelix)、其受保護(hù)前體以及其他有用中間體的液(或溶液)_相制備方法。本發(fā)明還涉及可用于所述溶液相制備方法的多肽以及地加瑞克自身的純化。
背景技術(shù)：
前列腺癌是工業(yè)化 世界中導(dǎo)致男性發(fā)病和死亡的主要原因。地加瑞克，也被稱為FE200486，是第三代促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑(GnRH阻滯劑)，其已經(jīng)被開發(fā)并在最近被批準(zhǔn)用于需要雄激素阻斷療法的前列腺癌患者(Doehn等，Drugs 2006, vol.9,N0.8，pp.565-571 ；W0 09846634)。地加瑞克通過直接且競爭性阻滯腦垂體中的GnRH受體而起作用，并且與其他GnRH拮抗劑一樣，不會引起經(jīng)由下丘腦-腦垂體-性腺軸的促黃體激素產(chǎn)生的初始刺激，并且因此不會引起睪酮激增或臨床爆發(fā)(Van Poppel, CancerManagement and Research (癌處理和研究)，2010:2 39-52 ;Van Poppel 等，Urology,2008，71(6), 1001-1006) James, E.F.等，Drugs, 2009,69 (14)，1967-1976)。地加瑞克是一種合成的直鏈?zhǔn)?，其含有七個非天然氨基酸，其中五個是D-氨基酸。在該十肽的主鏈中具有十個手性中心。在序列的位置5處的氨基酸殘基在側(cè)鏈取代中具有額外的手性中心，產(chǎn)生總共十一個手性中心。其CAS登記號是214766-78-6(游離堿的)，并且其以商標(biāo)Firmagon 可商購獲得。該藥物物質(zhì)在化學(xué)上被命名為D-丙氨酰胺，N-乙?；?3- (2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3- (3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-絲氨酰-4- [ [ [ (4S)-六氫-2，6- 二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酰-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L-亮氨酰-N6- (1-甲基乙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酰-并且由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)(下文也稱為式I)表示:
權(quán)利要求
1.一種用于制備具有式Ac-AA1-AAltl-NH2的地加瑞克或其藥用鹽或溶劑化物的液相方法，其中 AA1 是 D_2Nal，AA2 是 D_4Cpa，AA3 是 D_3Pal，AA4 是 Ser，AA5 是 4Aph (L-Hor)，AA6 是D-Aph (Cbm)，AA7 是 Leu，AA8 是 Lys (iPr)，AA9 是 Pro 并且 AAiq 是 D_Ala， 所述方法包括以下步驟:使根據(jù)式II的地加瑞克前體、或其鹽或溶劑化物經(jīng)過用裂解劑的處理:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中P1是乙?；沪?是羥基保護(hù)基，P6是氫或氨基保護(hù)基；并且P8是氨基保護(hù)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中P1是乙?；?；Ρ4是tBu，P6是氫或tBu，并且P8是Boc0
4.一種用于液相制備由式(II)表示的十肽或其藥用鹽或溶劑化物的方法， (P1) AA1-AA2-AA3- (P4) AA4 (P4) -AA5- (P6) AA6 (P6) -AA7- (P8) AA8 (P8) -AA9-AA10-NH2 (II)其中 AA1 是 D_2Nal，AA2 是 D_4Cpa，AA3 是 D_3Pal，AA4 是 Ser，AA5 是 4Aph (L-Hor)，AA6是 D-Aph (Cbm), AA7 是 Leu, AA8 是 Lys (iPr), AA9 是 Pro, AA10 是 D-Ala ； P1是氨基保護(hù)基或乙?；? P4是氫或羥基保護(hù)基，優(yōu)選羥基保護(hù)基； P6是氫或氨基保護(hù)基；優(yōu)選氨基保護(hù)基；并且 P8是氨基保護(hù)基， 所述方法包括以下步驟:將由式(III)表示的第一多肽或其鹽 (P1)AA1-AA2-AA3 (III) 與由式(IV)表示的第二多肽或其鹽 AA4 (P4) -AA5-AA6 (P6) -AA7-AA8 (P8) -AA9-AA10-NH2 (IV)在液體試劑介質(zhì)中在肽偶聯(lián)劑存在下進(jìn)行偶聯(lián)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中P1是乙?；?；P4是羥基保護(hù)基，P6是氫或氨基保護(hù)基；并且P8是氨基保護(hù)基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其后面是根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法。
7.一種用于制備由式(IV)表不的多肽的方法， (P4) AA4-AA5-AA6 (P6) -AA7-AA8 (P8) -AA9-AA10-NH2 (IV) 其中， P4是氫或羥基保護(hù)基，優(yōu)選羥基保護(hù)基； P6是氫或氨基保護(hù)基；優(yōu)選氨基保護(hù)基；并且 P8是氨基保護(hù)基， 所述方法通過將由式( V)表示的多肽或其鹽或溶劑化物與由式(VI)表示的多肽或其鹽或溶劑化物進(jìn)行偶聯(lián)， (Pn) AA4 (P4) -AA5-AA6 (P6) -AA7 (V)，AA8(P8)-AA9-AA10-NH2 (VI) 然后除去去保護(hù)基Pn，其中AA4至AAltl、P4、P6和P8與權(quán)利要求1中的相同，并且Pn是能夠通過氫化除去的保護(hù)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中Pn是芐氧基羰基，其通過在Pd/C催化劑存在下氫化化合物(Pn) AA4 (P4) -AA5-AA6 (P6) -AA7-AA8 (P8) -AA9-AA10-NH2 而被除去。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8中任一項(xiàng)所述的方法，其后面是根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)的方法。
10.一種用于制備化合物(Pn) AA4 (P4) -AA5-AA6 (P6) -AA7的方法，其中AA4至AA7、P4和P6與權(quán)利要求1中的相同，并且Pn是能夠通過氫化除去的保護(hù)基，所述方法包括以下步驟: (a)提供(Pn2)AA5-AA6(P6)-AA7(Pc),其中P6具有如上所述的相同含義，(Pn2)是N-端氨基保護(hù)基或氫，并且(P。)是能夠通過氫化裂解的C-端羧基保護(hù)基； (b)除去如果存在的氨基保護(hù)基(Pn2)；(c)氫化H-AA5-AA6 (P6) -AA7 (Pc)以獲得 H-AA5-AA6 (P6) -AA7 ；并且 (d)使H-AA5-AA6(P6)-AA7與(Pn)AA4(P4)的活化酯反應(yīng)，從而提供(Pn)AA4(P4)-AA5-AA6(P6)-AA7，其中AA4具有如上所述的相同含義，(P4)是羥基保護(hù)基或氫，并且Pn是能夠優(yōu)選通過氫化消除的保護(hù)基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法,其中所述地加瑞克溶液通過根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法獲得。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其中將pH保持低于9，優(yōu)選低于8。
13.由以下各式表示的多肽化合物: (P1) AA1-AAg-AA3J AA4 (P4) -AA5-AA6 (P6) -AA7-AA8 (P8) -AA9-AA10-NH2， (Pn) AA4 (P4) -AA5-AA6 (P6) -AA7-AA8 (P8) -AA9-AA10-NH2 (Pn) AA4 (P4) -AA5-AA6 (P6) -AA7 AA8 (P8) -AA9-AA10-NH2, (P1) AA1-AA2-AA3-AA4 (P4) -AA5-AA6 (P6) -AA7-AA8 (P8) -AA9-AA10-NH2 或鹽或溶劑化物，其中 AA1 是 D_2Nal，AA2 是 D_4Cpa，AA3 是 D_3Pal，AA4 是 Ser，AA5 是 4Aph (L-Hor)，AA6是 D-Aph (Cbm), AA7 是 Leu, AA8 是 Lys (iPr), AA9 是 Pro, AA10 是 D-Ala ； P1是氨基保護(hù)基或乙?；?； P4是氫或羥基保護(hù)基，優(yōu)選羥基保護(hù)基； P6是氫或氨基保護(hù)基；優(yōu)選氨基保護(hù)基；并且 P8是氨基保護(hù)基 ，并且Pn是保護(hù)基。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備十肽地加瑞克、其受保護(hù)的前體以及其他有用中間體的液(或溶液)相制備方法。本發(fā)明還涉及可用于所述溶液相制備方法的多肽以及地加瑞克自身的純化。地加瑞克可以通過使根據(jù)式(II)(P1)AA1-AA2-AA3-AA4(P4)-AA5-AA6(P6)-AA7-AA8(P8)-AA9-AA10-NH2(II)的地加瑞克前體或其鹽或溶劑化物經(jīng)過在有機(jī)溶劑中用裂解劑的處理而獲得，其中P1是氨基保護(hù)基；優(yōu)選乙?；?；P4是氫或羥基保護(hù)基，優(yōu)選羥基保護(hù)基；P6是氫或氨基保護(hù)基；優(yōu)選氨基保護(hù)基；并且P8是氨基保護(hù)基。
文檔編號C07K5/08GK103180335SQ201180051147
公開日2013年6月26日 申請日期2011年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月27日
發(fā)明者約恩·霍爾貝克·拉斯穆斯, 延斯·福斯加德, 斯特凡·漢森, 帕勒·赫登格蘭·拉斯穆斯, 沃爾夫?qū)W利弗·瓦克斯 申請人:輝凌公司