專利名稱：增強的經(jīng)頰藥物遞送系統(tǒng)和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療組合物的口腔遞送，更具體地涉及適合于增強治療劑向患者口腔的經(jīng)頰遞送的頰遞送系統(tǒng)以及涉及口腔用治療組合物。
背景技術：
向患者口腔遞送治療劑是期望的施用形式。本發(fā)明提供了頰遞送系統(tǒng)，該遞送系統(tǒng)包含用于容納治療劑并將其釋放到口腔中的基質，和藥物釋放增強劑。還提供了用于經(jīng)頰遞送治療劑至患者口腔的口腔用治療組合物。
發(fā)明概要 公開了適合于增強治療劑向患者口腔的遞送的口腔用組合物和頰遞送系統(tǒng)。該口腔用組合物和口腔遞送系統(tǒng)包含用于容納有效治療量的治療劑的基質，和作為用于增強和釋放治療劑到口腔中的藥物釋放增強劑的N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯。特別優(yōu)選2-(N, N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽作為滲透增強和藥物釋放劑。在一個優(yōu)選實施方案中，該基質包含優(yōu)選包括在經(jīng)頰貼劑中的凝膠組合物或糊劑組合物。另一個優(yōu)選實施方案包括口腔崩解片劑，該片劑包含容納有效量的治療劑的基質和N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯。該片劑適合于治療劑的頰或舌下施用。如果需要，該治療組合物可以包含治療劑的生理學上可接受的載體。治療劑在任何給定情況下的劑量和劑型取決于受治療病狀、用于治療該病狀的具體治療劑，以及頰施用形式。附圖簡述

圖1是電流對ODAN.HCl的經(jīng)頰遞送的通量的影響的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土 S.D.(4 彡 N 彡 5)。圖2是在24小時時離子電滲電流對滲透穿過豬頰組織的ODAN.HCl的累積量的影響的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土S.D.(4<N< 5)。圖3是在24小時時化學增強劑對滲透穿過豬頰組織的ODAN.HCl的累積量的影響的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土S.D.(N=4)。圖4是在24小時時離子電滲與化學增強劑的聯(lián)合處理對ODAN.HCl穿過豬頰組織的滲透的影響的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土S.D.(3 < N < 5)。圖5示出未經(jīng)處理的豬頰組織(EP=上皮；CN=結締組織)的形態(tài)。圖6示出在經(jīng)受0.5%0DAN *HC1的被動滲透后豬頰組織(EP=上皮；CN=結締組織)的形態(tài)。圖7示出在經(jīng)受8小時0.3mA離子電滲后豬頰組織(EP=上皮；CN=結締組織)的形態(tài)。圖8示出在經(jīng)受8小時0.3mA離子電滲+5%的在水中的DDAIP.HCl的I小時預處理的聯(lián)合處理后豬頰組織(EP=上皮；CN=結締組織)的形態(tài)。圖9示出在經(jīng)受8小時0.3mA離子電滲+5%的在PG中的DDAIP.HCl的I小時預
處理的聯(lián)合處理后豬頰組織(EP=上皮；CN=結締組織)的形態(tài)。圖10示出在經(jīng)受8小時0.3mA離子電滲+10%的在PG中的油酸的I小時預處理的聯(lián)合處理后豬頰組織(EP=上皮；CN=結締組織；白色區(qū)域，受損區(qū)域)的形態(tài)。圖11是經(jīng)受歷時4小時的不同處理的EpiOral 組織的生存力(%)的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土 S.D.(N=2)。圖12是在EpiOral 組織的劑量反應曲線中的5%的在水中的DDAIP.HCl的暴露時間(ET)值的圖示(N=2)。圖13是在8小時時離子電滲對利多卡因(Iidocaine)HCl的經(jīng)皮和經(jīng)頰遞送的增強率(ER)的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土S.D.(3 < NS 9)。圖14是在8小時時離子電滲對酒石酸氫化尼古丁的經(jīng)皮和經(jīng)頰遞送的增強率(ER)的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土S.D.(3彡NS 9)。圖15是在8小時時離子電滲對地爾硫卓(diltiazem)HCl的經(jīng)皮和經(jīng)頰遞送的增強率(ER)的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土S.D.(3 < NS 9)。圖16是在8小時時增強劑對利多卡因HCl的經(jīng)皮和經(jīng)頰遞送的增強率(ER)的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為 平均值土S.D.(3 < N < 9)。圖17是在8小時時增強劑對酒石酸氫化尼古丁的經(jīng)皮和經(jīng)頰遞送的增強率(ER)的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土S.D.(39)。圖18是在8小時時增強劑對地爾硫卓HCl的經(jīng)皮和經(jīng)頰遞送的增強率(ER)的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土S.D.(3 < N < 9)。圖19是在8小時時增強劑對利多卡因HCl的經(jīng)皮和經(jīng)頰遞送的增強率(ER)的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土S.D.(3 < N < 9)。圖20是在8小時時聯(lián)合的離子電滲和增強劑對酒石酸氫化尼古丁的經(jīng)皮和經(jīng)頰遞送的增強率(ER)的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土S.D.(3 < N < 9)。圖21是在8小時時聯(lián)合的離子電滲和增強劑對地爾硫卓HCl的經(jīng)皮和經(jīng)頰遞送的增強率(ER)的圖示，其中數(shù)據(jù)表示為平均值土S.D.(3 < N < 9)。優(yōu)選實施方案的描述如本文及所附權利要求書中所使用的術語“頰”和“口腔用組合物”表示向受試者的口腔施用來自基質的有效治療劑，所述基質包含在所述基質中的N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯。該口腔用組合物優(yōu)選為凝膠、口腔崩解片劑(用于頰或舌下用途)形式。優(yōu)選的頰遞送系統(tǒng)包含用于容納治療劑并將其釋放到口腔中的基質，以及在所述基質中的作為藥物釋放增強劑的N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯。頰遞送系統(tǒng)優(yōu)選為凝膠劑、貼劑或片劑。如本文及所附權利要求書中所使用的術語“治療劑”表示具有有效的治療作用、藥物動力學性質和效用的化合物，包括蛋白質或肽。適合于實施本發(fā)明的治療劑的例證性
類別為:麻醉劑、抗組胺劑、抗精神病藥物、乙酰膽堿酯酶抑制劑、止痛藥、苯并二氮雜蒙類
(benzodiazepines)、解熱藥、抗驚厥藥、曲坦類藥物(triptans)/血清素激動劑、非留體類抗炎藥(NSAIDS)、止吐劑、皮質類固醇、DDC抑制劑、質子泵抑制劑、抗抑郁藥、抗膽堿能藥、
單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、多巴胺受體拮抗劑、非苯并二氮雜草類安眠藥、麻醉藥、尼古丁
替代治療藥劑、激素、□腔用殺真菌劑、阿片類鎮(zhèn)痛藥、小分子治療劑、血管擴張劑、血管收縮劑等。如本文中所使用，術語“生理學上可接受的載體”是指治療劑在其中被施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑，或相似的片劑媒劑。此類載體可包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉，或在Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th edition,Pharmaceutical Press)中找至Ij的任何化合物等等。也可以存在較少量的潤濕劑或乳化劑，或諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽的PH緩沖劑。此外，可以存在抗細菌劑如羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；以及調節(jié)張力(tonicity)的試劑如氯化鈉或右旋糖。術語“治療有效量”是指當根據(jù)特定受試者的疾病或病狀的性質和嚴重性施用給該受試者時將具有期望的治療效果的那些量，例如，將治愈、預防、抑制，或至少部分遏制或部分預防目標疾病或病狀的量。適合于本發(fā)明目的的N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯的實施方案由下式表示:
權利要求
1.一種適合于遞送治療劑的口腔用組合物，其包含容納治療劑的基質，和N，N- 二取代的氣基乙酸燒基酷。
2.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯由下式表不
3.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯。
4.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述組合物為凝膠或頰貼劑形式。
5.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述組合物為口腔崩解片劑形式。
6.根據(jù)權利要求5所述的口腔用組合物，其中所述口腔崩解片劑為頰片劑。
7.根據(jù)權利要求5所述的口腔用組合物，其中所述口腔崩解片劑為舌下片劑。
8.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為苯并二氮雜罩。
9.根據(jù)權利要求8所述的口腔用組合物，其中所述苯并二氮雜草為地爾硫卓或其鹽。
10.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為苯并二氮雜草》并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
11.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為止吐劑。
12.根據(jù)權利要求11所述的口腔用組合物，其中所述止吐劑是昂丹司瓊或其鹽。
13.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為止吐劑，并且所述N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
14.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為麻醉劑。
15.根據(jù)權利要求14所述的口腔用組合物，其中所述麻醉劑為利多卡因。
16.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為麻醉劑，并且所述N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
17.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為尼古丁替代劑。
18.根據(jù)權利要求17所述的口腔用組合物，其中所述尼古丁替代劑為酒石酸氫化尼古丁。
19.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為尼古丁替代劑，并且所述N, N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
20.根據(jù)權利要求I所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為激素，并且所述N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
21.根據(jù)權利要求20所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為胰島素。
22.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為阿片類鎮(zhèn)痛藥，并且所述N, N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
23.根據(jù)權利要求22所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為芬太尼。
24.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為抗驚厥藥，并且所述N, N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
25.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為曲坦類藥物/血清素激動齊U，并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2- (N, N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
26.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為小分子治療劑，并且所述N, N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
27.根據(jù)權利要求26所述的口腔用組合物，其中所述小分子治療劑為紫杉烷。
28.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為非留體類抗炎藥，并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
29.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為肽。
30.根據(jù)權利要求 1所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為蛋白質。
31.根據(jù)權利要求1所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為小分子治療劑。
32.一種用于遞送治療劑至患者口腔的頰遞送系統(tǒng)，所述遞送系統(tǒng)包含用于容納所述治療劑并將其釋放到所述口腔中的基質，和N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯。
33.根據(jù)權利要求32所述的遞送系統(tǒng)，其中所述N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
34.根據(jù)權利要求32所述的遞送系統(tǒng)，其中所述基質包括生理學上可接受的載體。
35.根據(jù)權利要求32所述的遞送系統(tǒng)，其中所述基質包括治療劑。
36.根據(jù)權利要求32所述的遞送系統(tǒng)，其是凝膠或糊劑。
37.根據(jù)權利要求32所述的遞送系統(tǒng)，其是貼劑。
38.根據(jù)權利要求32所述的遞送系統(tǒng)，其是片劑。
39.一種增強用于施用治療劑的患者頰腔的滲透性的方法，其包括在將治療劑引入到所述頰腔中之前用N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯溶液預處理所述頰腔。
40.根據(jù)權利要求39所述的方法，其中在將所述治療劑引入到所述頰腔中之前的約一小時開始預處理。
41.根據(jù)權利要求39所述的方法，其中所述溶液為水溶液。
42.根據(jù)權利要求39所述的方法，其中所述治療劑為鹽酸昂丹司瓊。
43.根據(jù)權利要求39所述的方法，其中所述N，N-二取代的乙酸烷基酯為2-(N，N-二甲基氣基)丙酸十~■燒基酷。
44.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯為游離堿。
45.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯為鹽。
46.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯為鹽酸鹽。
47.根據(jù)權利要求39所述的方法，其中所述治療劑為含有鹽酸昂丹司瓊的頰粘附片劑。
48.一種遞送治療劑至患者頰腔的方法，其包括在將所述治療劑引入到所述頰腔中之前向所述頰腔施加N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯溶液。
49.一種遞送治療劑至患者頰腔的方法，其包括施加含有所述治療劑和N，N- 二取代的氣基乙酸燒基酷的頻貼劑。
50.根據(jù)權利要求I或2所述的口腔用組合物，其中所述N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯。
51.根據(jù)權利要求1、2和50中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述組合物為凝膠或頰貼劑形式。
52.根據(jù)權利要求1、2、50和51中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述組合物為口腔崩解片劑形式。
53.根據(jù)權利要求52所述的口腔用組合物，其中所述口腔崩解片劑為頰片劑。
54.根據(jù)權利要求52所述的口腔用組合物，其中所述口腔崩解片劑為舌下片劑。
55.根據(jù)權利要求I、2和50-54中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為苯并二氮雜草。
56.根據(jù)權利要求55所述的口腔用組合物，其中所述苯并二氮雜蔡為地爾硫卓或其鹽。
57.根據(jù)權利要求1、2和50-56中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為苯并二氮雜軍5并且所述N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二燒基酷鹽酸鹽。
58.根據(jù)權利要求1、2和50-57中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為止吐劑。
59.根據(jù)權利要求58所述的口腔用組合物，其中所述止吐劑為昂丹司瓊或其鹽。
60.根據(jù)權利要求1、2和50-57中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為止吐劑，并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2- (N, N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
61.根據(jù)權利要求1、2和50-60中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為麻醉劑。
62.根據(jù)權利要求61所述的口腔用組合物，其中所述麻醉劑為利多卡因。
63.根據(jù)權利要求1、2和50-52中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為麻醉劑，并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2- (N, N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
64.根據(jù)權利要求1、2和50-63中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為尼古丁替代劑。
65.根據(jù)權利要求64所述的口腔用組合物，其中所述尼古丁替代劑為酒石酸氫化尼古丁。
66.根據(jù)權利要求1、2和50-65中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為尼古丁替代劑，并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2- (N, N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酷鹽酸鹽。
67.根據(jù)權利要求1、2和50-66中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為激素，并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2- (N, N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
68.根據(jù)權利要求67所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為胰島素。
69.根據(jù)權利要求1、2和50-68中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為阿片類鎮(zhèn)痛藥，并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2- (N, N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酷鹽酸鹽。
70.根據(jù)權利要求69所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為芬太尼。
71.根據(jù)權利要求I、2和50-70中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為抗驚厥藥，并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2- (N, N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽酸鹽。
72.根據(jù)權利要求1、2和50-71中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為曲坦類藥物/血清素激動劑，并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2-(N，N- 二甲基氨基)丙酸十二燒基酷鹽酸鹽。
73.根據(jù)權利要求I、2和50-72中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為小分子治療劑，并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2- (N, N- 二甲基氨基)丙酸十二烷基酷鹽酸鹽。
74.根據(jù)權利要求73所述的口腔用組合物，其中所述小分子治療劑為紫杉烷。
75.根據(jù)權利要求1、2和50-74中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為非甾體類抗炎藥，并且所述N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯為2- (N, N- 二甲基氨基)丙酸十二燒基酷鹽酸鹽。
76.根據(jù)權利要求1、2和50-75中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為肽。
77.根據(jù)權利要求I、2和50-56中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為蛋白質。
78.根據(jù)權利要求1、2和50-77中的任一項所述的口腔用組合物，其中所述治療劑為小分子治療劑。
79.根據(jù)權利要求1、2和50-78中的任一項所述的組合物在增強用于施用治療劑的患者頰腔的滲透性中的用途，其包括在將治療劑引入到所述頰腔中之前用N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯溶液預處理所述頰腔。
80.根據(jù)權利要求1、2和50-78中的任一項所述的組合物在遞送治療劑至患者頰腔中的用途，其包括在將所述治療劑引入到所述頰腔中之前向所述頰腔施加N，N-二取代的氨基乙酸烷基酯溶液。
81.根據(jù)權利要求1、2和50-78中的任一項所述的組合物在遞送治療劑至患者頰腔中的應用，其包括施加含有所述治療劑和N，N- 二取代的氨基乙酸烷基酯的頰貼劑。
全文摘要
公開了適合于向患者口腔遞送治療劑的頰遞送系統(tǒng)。該遞送系統(tǒng)包含用于容納治療劑并將其釋放到口腔中的基質，和在所述基質中的N,N-二取代的氨基乙酸烷基酯。特別優(yōu)選的遞送系統(tǒng)包含容納有效量的治療劑的基質，和N,N-二取代的氨基乙酸烷基酯，如2-(N,N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯鹽。
文檔編號C07C229/12GK103237785SQ201180056579
公開日2013年8月7日 申請日期2011年9月23日 優(yōu)先權日2010年9月24日
發(fā)明者B·B·達瑪吉, R·馬丁, B·密查尼克-科恩, L·胡 申請人:尼克美控股公司, 拉特格斯,新澤西州立大學