專(zhuān)利名稱(chēng)：喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷的制作方法
喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動(dòng)物的過(guò)度增生疾病，如癌癥的一系列喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷化合物。本發(fā)明還包括這樣的化合物在哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)的過(guò)度增生疾病的治療中的用途和含有這樣的化合物的藥物組合物。相關(guān)技術(shù)概述
蛋白激酶構(gòu)成負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的一大家族結(jié)構(gòu)相關(guān)酶(Hardie，G 和 Hanks, S.(1995) The Protein Kinase Facts Book, I 和 II，學(xué)術(shù)出版社，SanDiego, CA)。激酶可按照它們磷酸化的底物分類(lèi)成家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)識(shí)別了大致與這些激酶家族各自對(duì)應(yīng)的序列基元(例如Hanks，S.K., Hunter, Τ., FASEB J., 9:576-596 (1995) ;Knighton 等，Science, 253:407-414(1991) ;Hiles 等，Cell, 70:419-429 (1992) ;Kunz 等，Cell, 73:585-596 (1993)；Garcia-Bustos 等，EMBO J.，13:2352-2361 (1994))。蛋白激酶可通過(guò)它們的調(diào)節(jié)機(jī)制表征。這些機(jī)制包括例如，自磷酸化、通過(guò)其他激酶轉(zhuǎn)磷酸、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、蛋白質(zhì)-脂質(zhì)相互作用和蛋白質(zhì)-多核苷酸相互作用?？赡芡ㄟ^(guò)多于一種機(jī)制調(diào)節(jié)個(gè)體蛋白激酶。激酶通過(guò)將磷酸基添加到靶蛋白上來(lái)調(diào)節(jié)許多不同的細(xì)胞過(guò)程，包括但不限于，增殖、分化、凋亡、運(yùn)動(dòng)、轉(zhuǎn)錄 、翻譯和其他信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。這些磷酸化事件充當(dāng)可調(diào)制或調(diào)節(jié)靶蛋白生物功能的分子開(kāi)/閉開(kāi)關(guān)。響應(yīng)各種細(xì)胞外信號(hào)(激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)和分化因子等)、細(xì)胞周期事件、環(huán)境或營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激(nutritional stress)等發(fā)生祀蛋白的磷酸化。適當(dāng)?shù)牡鞍准っ冈谛盘?hào)傳導(dǎo)通路中起到活化或滅活(直接或間接)例如代謝酶、調(diào)節(jié)蛋白、受體、細(xì)胞骨架蛋白、離子通道或泵或轉(zhuǎn)錄因子的作用。已經(jīng)在許多疾病中牽涉由蛋白質(zhì)磷酸化的不良控制引起的不受控信號(hào)傳導(dǎo)，包括例如炎癥、癌癥、過(guò)敏癥/哮喘、免疫系統(tǒng)疾病和病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥和血管發(fā)生。蛋白激酶70S6K——70 kDa核糖體蛋白激酶p70S6K (也稱(chēng)作SK6、p70/p85 S6激酶、p70/p85核糖體S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亞家族的成員。p70S6K是絲氨酸-蘇氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) /AKT通路的一種成分。P70S6K是PI3K的下游，并通過(guò)響應(yīng)大量促分裂原、激素和生長(zhǎng)因子在許多位點(diǎn)磷酸化而發(fā)生活化。P70S6K活性也受到含mTOR的復(fù)合物(T0RC1)的控制，因?yàn)槔着撩顾仄鸬揭种苝70S6K活性的作用。通過(guò)PI3K下游靶AKT和PKC ζ調(diào)節(jié)p70S6K。Akt將TSC2直接磷酸化和滅活，由此活化mTOR。此外，使用受渥曼青霉素而不受雷帕霉素抑制的P70S6K的突變等位基因的研究表明，P13K通路可獨(dú)立于mTOR活性的調(diào)節(jié)表現(xiàn)出對(duì)p70S6K的作用。酶p70S6K通過(guò)S6核糖體蛋白的磷酸化調(diào)制蛋白質(zhì)合成。S6磷酸化與翻譯裝置的mRNAs編碼組分，包括核糖體蛋白和翻譯延伸因子(其表達(dá)的提高對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖是必不可少的)的提高的翻譯相關(guān)聯(lián)。這些mRNAs在它們的5’轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)(被稱(chēng)作5’ TOP)含有低聚嘧啶段，這已表明對(duì)它們?cè)诜g水平的調(diào)節(jié)是必不可少的。除其參與翻譯外，p70S6K活化還牽涉在細(xì)胞周期控制、神經(jīng)細(xì)胞分化、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性的調(diào)節(jié)和在腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫響應(yīng)和組織修復(fù)中重要的細(xì)胞響應(yīng)。P70S6K的抗體阻止促有絲分裂反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的大鼠成纖維細(xì)胞進(jìn)入S期，表明p70S6K功能是在細(xì)胞周期中從Gl進(jìn)展到S期所必需的。此外，通過(guò)雷帕霉素抑制在細(xì)胞周期的Gl至S期的細(xì)胞周期增殖已被確定為是抑制P70S6K的過(guò)度磷酸化的活化形式生成的結(jié)果?；谄鋮⑴c腫瘤組織中的生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、過(guò)度表達(dá)和活化證實(shí)了p70S6K在腫瘤細(xì)胞增殖和防止細(xì)胞凋亡中的作用。例如，Northern和Western分析揭示，PS6K基因的擴(kuò)增分別伴隨著mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)的相應(yīng)提高(Cancer Res.(1999) 59:1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination ofIts Amplification in Breast Cancer)。染色體17q23在最多20%的原發(fā)性乳腺癌、87%的含有BRCA2突變的乳腺癌和50%的含有BRCAl突變的腫瘤以及其他癌癥類(lèi)型，如胰腺癌、膀胱癌和成神經(jīng)細(xì)胞瘤中擴(kuò)增(參見(jiàn) M.Barlund, 0.Monni, J.Kononen, R.Cornelison, J.Torhorst, G.Sauter,0.-P.Kallioniemi 和 Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346)。已經(jīng)表明，乳腺癌中的 17q23 擴(kuò)增涉及 PAT1、RAD51C、PS6K 和 SIGMA1B 基因(Cancer Res.(2000):60，第5371-5375頁(yè))。已確定p70S6K基因是這一區(qū)域中的擴(kuò)增和過(guò)度表達(dá)的靶并已經(jīng)觀察到擴(kuò)增與差的預(yù)后之間的統(tǒng)計(jì)顯著的聯(lián)系。在用CC1-779 (雷帕霉素酯)一上游激酶mTOR的抑制劑一治療的腎癌患者中觀察到p70S6K活化的臨床抑制。報(bào)道了疾病進(jìn)程與P70S6K活性的抑制之間的顯著線(xiàn)性聯(lián)系。響應(yīng)能量應(yīng)激，腫瘤抑制劑LKBl活化AMPK，這將TSC1/2復(fù)合物磷酸化并使其能滅活mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突變?cè)斐蒔eutz-Jeghers綜合征(PJS)，其中患有PJS的患者產(chǎn)生癌癥的可能性比普通人群高15倍。此外，1/3的肺腺癌帶有失活的LKBl突變。p70S6K已經(jīng)牽涉在代謝疾病和病癥中。據(jù)報(bào)道，P70S6K的缺失防止年齡和飲食誘發(fā)的肥胖癥，同時(shí)提高胰島素敏感性。基于這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)P70S6K在代謝疾病和病癥，如月巴胖癥、糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗、高血糖、高氨基酸血癥和高脂血癥中的作用。在WO 03/064397,WO 04/092154,WO 05/054237,WO 05/056014,WO 05/033086,WO05/117909,WO 05/039506,WO 06/120573,WO 06/13682UW0 06/071819,WO 06/131835,WO08/140947和WO 10/093419中公開(kāi)了被描述為適合p70S6K抑制的化合物。極光激酶部分調(diào)制經(jīng)過(guò)細(xì)胞周期和有絲分裂的細(xì)胞進(jìn)程。癌細(xì)胞生理學(xué)的標(biāo)志是對(duì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞周期和有絲分裂的正常進(jìn)程的病理改變。已經(jīng)證實(shí)，抑制極光激酶的一些化合物還與染色體排列受損、有絲分裂檢查點(diǎn)的弱化、多倍性和隨后的細(xì)胞死亡相關(guān)聯(lián)(Dar等，Mol Cancer Ther 2010, 9，268-278)。更具體地，已表明極光B激酶的抑制在若干臨床試驗(yàn)中以劑量限制毒性形式造成中性粒細(xì)胞減少癥(Dar等人，Mol Cancer Ther 2010,9，268-278)。此外，極光B激酶的抑制可以是ATP競(jìng)爭(zhēng)性激酶抑制劑中的脫靶效應(yīng)。這些極光B激酶抑制劑也預(yù)計(jì)以由極光抑制造成的劑量限制毒性的形式表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞減少癥，因此具有有限的治療窗口。此外，一些極光激酶抑制劑還誘發(fā)正常乳腺上皮細(xì)胞培養(yǎng)物中的多倍性，由此引發(fā)不利的長(zhǎng)期臨床的問(wèn)題。

因此，基本阻止或顯著減輕極光B激酶抑制的p70S6K抑制劑預(yù)計(jì)通過(guò)以劑量限制毒性形式減輕中性粒細(xì)胞減少癥并由此改進(jìn)這些化合物的治療窗口而在過(guò)度增生疾病，如癌癥的治療中特別有前途。
此外，也抑制激酶Akt (在PI3K通路中在p70S6K的上游)的p70S6K抑制劑預(yù)計(jì)提供更有效的 PI3K 通路切斷(Choo AY, Yoon SO, Kim SG, Roux PP, Blenis J.Proc.Natl Acad Sci USA.2008 Nov 11 ; 105 (45): 17414-9.)并使得捕獲任何 Akt 反饋環(huán)活化(Tamburini 等 Blood 2008 ; 111:379 - 82)。附圖描述


圖1記載所要求保護(hù)的喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷化合物與其他化合物相比期望的功能特征。發(fā)明描述
本發(fā)明的目的是提供可用于治療哺乳動(dòng)物的過(guò)度增生疾病，尤其是與上述蛋白激酶的機(jī)能亢進(jìn)相關(guān)的那些疾病，如癌癥的新型P70S6K抑制劑，其在它們的活性以及它們的溶解度、代謝清除率和生物利用率特性方面具有優(yōu)異的藥理學(xué)特性。因此，本發(fā)明提供可用于治療本文中提到的疾病的新型喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷化合物，其是i)有力的P70S6K抑制劑和ii)與其他結(jié)構(gòu)相關(guān)的喹唑啉甲酰胺化合物(見(jiàn)圖1)相比基本避免(spare)或顯著降低極光B激酶抑制。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，該p70S6K抑制劑還是Akt的抑制劑。該化合物由式⑴定義:
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其由式(II)定義
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其由式(I’ )或(II’ )定義，
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的化合物，其符合式(II)或(II’)或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述物質(zhì)各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，其中沒(méi)有更具體指定的殘基具有式(II)表示的含義，但其中 在子式I中R4、R5、R6、R7、R8 獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、0H、LA、O (LA)、CN、C (Hal) 3、OC (Hal) 3， 在子式2中 R\R2 是 H， 在子式3中 R3’、R3’’獨(dú)立地為H、OH或F， 在子式4中 R4、R8獨(dú)立地為H、F或Cl， 在子式5中 R5> R7獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、CN、甲氧基或CF3, 在子式6中 R5> R6和與它們連接的苯基一起形成苯并-1，2-間二氧雜環(huán)戊烯基，其中橋連兩個(gè)氧原子的碳原子可以未取代或被F或甲基單-或二取代， 在子式7中R6 是 H、F、Cl 或 CF3, 在子式8中 R5> R6 獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、甲基、CHF2 或 CF3, 在子式9中pi D2 p3， p3” p4 p7 p8 B u Ja > Ja > Ja > Ja > Ja > Ja > Ja rl j 在子式io中pi D2 p3， p3” p4 p7 p8 B u Ja > Ja > Ja > Ja > Ja > Ja > Ja rl j R5、R6 獨(dú)立地為 H、F、Cl、Br、甲基、CHF2 或 CF3, 在子式11中pi D2 p3， p3” p4 p8 B u Ja > Ja > Ja > Ja > Ja > Ja rl j R5 是 &■、甲基、CHF2*CF3， 礦是？、(:1或〇&， R7是H或F， 在子式12 R1、! 2、! 4、! 8 是 H， R3’是F或甲基，R3’’是 H， R5 是 &■、甲基、CHF2 或 CF3,R6 是 F、Cl 或 CF3, R7是H或F。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自: 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(3-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3，4- 二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氟-5-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氯-4-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-溴苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氰基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(3-甲氧基苯基)_乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁 烷-1-基-1-(3-溴苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2-氟-4-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2，4- 二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2，6- 二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氯-4-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2，4，5-三氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2，3，4-三氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-苯基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2- (3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1- (3-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氰基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2-氯-4-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2-氯-5-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2，5- 二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氯-3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -1-(4-氯苯基)-2- (3，3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[ (S)-1-(3，4- 二氟-苯基)-2- (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-異丙基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氨基甲?；交?-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-異丙氧基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3，4，5-三氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氰基-4-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-l-(3，4-二氟-5-甲氧基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氟-4，5- 二氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氟-3-甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(3- 二氟甲基-4-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-6-氟-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[ (S) -1- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2- (3-甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺；4-[(S)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(2-甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2- (3-氟-氮雜環(huán)丁燒-1-基)-1-(4-氟-3-二氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氰基-4-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-3-氟-苯基)_乙基氨基]-6_氟-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-苯甲?；被?苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2- (3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 和/或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述物質(zhì)各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物。
6.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物和/或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述物質(zhì)各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，以及可藥用載體。
7.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物和/或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述物質(zhì)各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，其用作藥物。
8.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，和/或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述物質(zhì)各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，其用于治療過(guò)度增生疾病。
9.權(quán)利要求8的化合物和/或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述物質(zhì)各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺疾病、與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病、腫瘤血管生成、選自牛皮癬、濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、膠質(zhì)瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
10.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物或和/或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述物質(zhì)各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物用于制備治療過(guò)度增生疾病的藥物的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺疾病、與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病、腫瘤血管生成、選自牛皮癬、濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、膠質(zhì)瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
12.治療過(guò)度增生疾病的方法，包括給予受試者權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物和/或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述物質(zhì)各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺疾病、與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)的疾病、腫瘤血管生成、選自牛皮癬、濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性、血管瘤、膠質(zhì)瘤、黑素瘤和卡 波西肉瘤。
14.套盒(試劑盒)，其由如下的分開(kāi)包裝構(gòu)成 a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物和/或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或上述物質(zhì)各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，和 b)有效量的其他藥物活性成分。
15.式⑴化合物的制備方法，其中LG是離去基，且其余取代基具有如權(quán)利要求1中式(I)定義的含義， 其中使式(V)化合物
全文摘要
本發(fā)明提供根據(jù)式(I)的新型喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷化合物和用于治療過(guò)度增生疾病，如癌癥的用途。
文檔編號(hào)C07D403/12GK103228649SQ201180056687
公開(kāi)日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2011年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月24日
發(fā)明者B.R.胡克, R.瓊斯, 肖玉方, C.尼亞古, D.班克斯頓, A.古托波洛斯 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利股份公司