作為白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶抑制劑的吲唑基三唑衍生物的制作方法
【專利摘要】式(I)的化合物涉及用于治療炎癥和自身免疫性疾病。
【專利說明】作為白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶抑制劑的吲唑基三唑衍
生物
[0001]本發(fā)明提供作為IRAK抑制劑的式(I)的吲唑基三唑衍生物、以及它們在治療癌癥和與IRAK過度表達(dá)有關(guān)的其他疾病(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎)中的應(yīng)用。
[0002]背景
[0003]激酶催化蛋白質(zhì)、脂類、糖類、核苷類和其他細(xì)胞代謝產(chǎn)物的磷酸化，并且在真核細(xì)胞生理學(xué)的所有方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。特別是，蛋白激酶和脂類激酶參與響應(yīng)于細(xì)胞外介質(zhì)或刺激(例如生長因子、細(xì) 胞因子或趨化因子)來控制細(xì)胞的活化、生長、分化和生存的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。一般而言，蛋白激酶被分類成兩組，優(yōu)先地磷酸化酪氨酸殘基的組以及優(yōu)先地磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的組。
[0004]激酶是抗炎藥開發(fā)的重要治療靶點(diǎn)(Cohen，2009年.Current Opinion in CellBiology21, 1-8)，例如涉及適應(yīng)性免疫應(yīng)答和天然免疫應(yīng)答的和諧結(jié)合的的激酶。令人特別感興趣的激酶靶點(diǎn)是IRAK家族的成員。
[0005]白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK)關(guān)鍵地涉及對控制炎癥的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)(Ringwood和Li，2008年.Cytokine42，1-7)。IRAK在許多細(xì)胞類型中得到表達(dá)并且可以介導(dǎo)來自各種細(xì)胞受體(包括toll樣受體(TLR))的信號。IRAK4被認(rèn)為是在白細(xì)胞介素-1(IL-1)受體和除TLR3外的所有toll樣受體(TLR)的下游被活化的最初蛋白激酶，并且通過IRAKI的快速活化和IRAK2的較慢活化而在先天免疫系統(tǒng)中啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。IRAKI是首先通過對與IL-1I型受體共同免疫沉淀的IL-1依賴性激酶活性的生物化學(xué)純化而確認(rèn)(Cao等人，1996年.Science271 (5252):1128-31)。IRAK2是通過在人表達(dá)序列標(biāo)簽(EST)數(shù)據(jù)庫搜索與IRAKI同源的序列而得到確認(rèn)(Muzio等人，1997年.Science278 (5343): 1612-5)。IRAK3 (也稱為IRAKM)是使用對具有通過篩選人植物凝集素活化外周血白細(xì)胞(PBL) CDNA庫而發(fā)現(xiàn)與IRAKI顯著同源性的多肽進(jìn)行編碼的小鼠EST 序列而得到確認(rèn)(Wesche 等人，1999.J.Biol.Chem.274(27): 19403-10)。IRAK4 是利用IRAK樣序列的數(shù)據(jù)庫搜索和通用cDNA庫的PCR而確認(rèn)(Li等人，2002年.Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99(8):5567-5572)。
[0006]表達(dá)IRAK4的催化無活性突變體而不是野生型激酶的小鼠對由若干TLR激動劑所引發(fā)腐敗性休克完全耐受，并且它們在對IL-1的響應(yīng)中受損害。由于遺傳缺陷而缺乏IRAK4活性的兒童易發(fā)生由膿生成菌所引起的復(fù)發(fā)感染。IRAK-依賴性TLR和IL-1R似乎對于針對一些膿生成菌的兒童免疫力是至關(guān)重要的，但在針對成年人大部分感染的保護(hù)性免疫中卻發(fā)揮多余的作用。因此，IRAK4抑制劑可用于治療成年人的慢性炎癥性疾病，并且不使他們對細(xì)菌和病毒感染太敏感(Cohen，2009年.CurrentOpinion in CellBiology21, 1-8)。先已開發(fā)強(qiáng)效 IRAK4 抑制劑(Buckley 等人，2008 年.Bioorg MedChem Lett.18 (12): 3656-60)。IRAKI 對于 IRF7 的 TLR7 介導(dǎo)和 TLR9 介導(dǎo)活化和干擾素-a (IFN- α )的生成是必不可少的，這表明IRAKI抑制劑可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的治療。IRAK2在IRAK4的下游被活化并且在促炎性細(xì)胞因子生成中發(fā)揮作用。因此，IRAK2抑制劑可用于炎癥性疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供式(I)的化合物。
[0008]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供適用于治療和/或預(yù)防與IRAK有關(guān)的疾病的式(I)的化合物。
[0009]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供能夠調(diào)節(jié)(特別是抑制)IRAK在哺乳動物(特別是人)疾病狀態(tài)中的活性或功能的化合物。
[0010]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于治療和/或預(yù)防疾病的方法，該疾病是選自自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、細(xì)菌和病毒感染、過敏反應(yīng)、哮喘、胰腺炎、多器官功能衰竭、腎臟病、血小板聚集、癌癥、移植、精子活力、紅細(xì)胞缺乏、移植物排斥、肺損傷、呼吸疾病和缺血性病癥。
[0011]根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供相對其他亞型對IRAK-4和/或IRAK-1具有選擇性的式⑴的化合物。
[0012]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種包含至少一個式(I)的化合物、優(yōu)選地連同免疫調(diào)節(jié)劑的試劑盒或套組(set)。優(yōu)選地，該試劑盒由以下單獨(dú)的包裝所組成:
[0013](a)有效量的式(I)的化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑化物、鹽、水合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比率的混合物；以及
[0014](b)有效量的另一種藥物活性成分。
[0015]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于合成式(I)及相關(guān)式的化合物的方法。 [0016]發(fā)明詳述
[0017]在一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供式(I)的化合物以及其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、鹽、水合物、和立體異構(gòu)體，包括其所有比率的混合物，
[0018]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，其中基團(tuán)Q-E-R3表示下列基團(tuán)之一:
3.如權(quán)利要求1或2所述的式⑴的化合物，其中R1表示H、Hal、甲基、三氟甲基、甲氧基、羥基、或者以下基團(tuán)之一:
4.如權(quán)利要求1至3所述的式(I)的化合物，其中所述化合物是選自下組:
5.用作藥物的式(I)的化合物:
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，用于治療或預(yù)防炎癥性疾病、自體免疫疾病、癌癥或多發(fā)性硬化癥及相關(guān)疾病。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述自體免疫性疾病是選自哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、斑禿、強(qiáng)直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合征(APS)、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內(nèi)耳病、大皰性類天皰瘡、白塞氏病、腹腔病、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶I抗體、南美洲錐蟲病、慢性阻塞性肺病、克羅恩病、皮肌炎、I型糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、古德帕斯徹氏綜合征、格雷夫斯病、格林_巴利綜合征(GBS)、橋本氏病、化膿性汗腺炎、川崎氏病、IgA腎病、原發(fā)性血小板減少性紫癜、間質(zhì)性膀胱炎、紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病、硬斑病、多發(fā)性硬化癥(MS)、重癥肌無力、發(fā)作性睡病、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、尋常性天皰瘡、惡性貧血、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、精神分裂癥、硬皮病、舍格林氏綜合征、僵人綜合征、全身性硬化病、顳動脈炎、潰瘍性結(jié)腸炎、血管炎、白癲風(fēng)、韋格納肉芽腫病。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述疾病是選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、強(qiáng)直性脊椎炎、骨質(zhì)疏松、全身性硬化病、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、I型糖尿病、II型糖尿病、炎癥性腸病(克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、高免疫球蛋白D血癥和周期性發(fā)熱綜合征、Cryopyrin相關(guān)周期性綜合征、施尼茨勒綜合征、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人型斯蒂爾病、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、SAPHO綜合征、卡斯?fàn)柭喜?、敗血癥、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、腹腔病、DIRA(IL-1受體拮抗劑缺乏)、阿爾茨海默氏病、帕金森病、癌癥。
9.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述疾病是選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、全身性紅斑狼瘡。
10.如權(quán)利要求1所述的式⑴的化合物，用于預(yù)防和/或治療與IRAK過度表達(dá)相關(guān)的疾病。
11.一種套組，所述套組是由以下單獨(dú)的包所組成:(a)有效量的式(I)的化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑化物、鹽、水合物和立體異構(gòu)體，包括所有比率的它們放入混合物，以及(b)有效量的另一種藥物活性成分。
12.一種藥物組合物，含有至少一種如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物。
13.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其另外含有至少一種其它的用于治療炎癥性疾病或免疫疾病的藥物。
14.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中另外含有至少一種其它的免疫調(diào)節(jié)劑。
15.用于制備如權(quán)利要求1至4所述的式(I)的化合物的方法，包括:使化合物II與式(III)的化合物反應(yīng)的步驟，
【文檔編號】C07D403/14GK103429585SQ201180061368
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月20日
【發(fā)明者】C.若朗-勒布倫, S.克羅西格納尼, J.多拜斯, T.格里皮-瓦洛頓, A.普雷特 申請人:默克雪蘭諾股份有限公司