流感病毒復(fù)制的抑制劑的制作方法
【專利摘要】抑制生物樣品或患者中的流感病毒復(fù)制、減少生物樣品或患者中的流感病毒量和治療患者中的流感的方法包括給所述生物樣品或患者施用有效量的以結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物：，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中結(jié)構(gòu)式(I)的值是如本文所描述的。一種化合物以結(jié)構(gòu)式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽表示，其中結(jié)構(gòu)式(I)的值是如本文所描述的。一種藥物組合物包含有效量的這種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或媒介物。
【專利說(shuō)明】流感病毒復(fù)制的抑制劑
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年8月25日提交的名稱為“INHIBITORS OF INFLUENZA VIRUSESREPLICATION (流感病毒復(fù)制的抑制劑)”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/527，277和2010年12月16 日提交的名稱為 “INHIBITORS OF INFLUENZA VIRUSES REPLICATION (流感病毒復(fù)制的抑制劑)”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/423，933在35U.S.C.§ 119下的優(yōu)先權(quán)，將這兩篇專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003]在季節(jié)性流行病中流感在全世界傳播，導(dǎo)致每年幾十萬(wàn)人死亡-在大流行病年為數(shù)百萬(wàn)人。例如，20世紀(jì)發(fā)生了三次流感大流行，致數(shù)千萬(wàn)人死亡，每次大流行均起因于在人類中出現(xiàn)新病毒株。通常，這些新病毒株由現(xiàn)有流感病毒從其它動(dòng)物物種向人類的傳播引起。[0004]流感主要通過感染者咳嗽或打噴嚏時(shí)產(chǎn)生的帶有病毒的液滴在人與人之間傳播；然后這些大液滴可停留在接近感染者(例如，在約6英尺內(nèi))的易感個(gè)體的上呼吸道的粘膜表面。傳播也可通過與呼吸道分泌物的直接或間接接觸而發(fā)生，例如觸摸污染有流感病毒的表面，然后觸摸眼睛、鼻子或嘴。成人可能能夠在出現(xiàn)癥狀前I天至癥狀開始后大約5天將流感傳播給他人。小孩和免疫功能變?nèi)醯娜丝赡茉诎Y狀發(fā)作后10天或更多天是具有傳染性的。
[0005]流感病毒是正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒,其包括五個(gè)屬:A型流感病毒屬、B型流感病毒屬、C型流感病毒屬、鮭魚貧血病毒屬(Isavirus)和托高土病毒屬(Thogoto virus)。
[0006]A型流感病毒屬有一個(gè)物種即A型流感病毒。野生水鳥是極多種A型流感的天然宿主。有時(shí)，病毒傳播至其它物種并然后可引起家禽中的毀滅性爆發(fā)或?qū)е氯祟惲鞲写罅餍小ＨN流感類型中，A型流感是最具毒性的人類病原體并且會(huì)造成最嚴(yán)重的疾病。根據(jù)對(duì)這些病毒的抗體應(yīng)答，可將A型流感病毒細(xì)分為不同血清型。以已知的人類大流行死亡數(shù)排序的已在人類中確認(rèn)的血清型為=HlNl (1918年引起西班牙流感)、H2N2 (1957年引起亞洲流感)、H3N2 (1968年引起香港流感)、H5N1 (2007-08流感季的大流行威脅)、H7N7 (具有罕見的人畜共患潛能)、H1N2 (在人類和豬中的地方性流行病)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
[0007]B型流感病毒屬有一個(gè)物種即B型流感病毒。B型流感幾乎專感染人類并且與A型流感相比較不常見。已知易受B型流感感染的唯一其它動(dòng)物是海豹。該類型的流感以比A型慢2-3倍的速率突變并因此遺傳多樣性較低，僅有一種B型流感血清型。由于這種抗原多樣性的缺乏，通常在早年獲得一定程度的B型流感免疫力。然而，B型流感突變足以使不可能持久免疫。這種降低的抗原變化速率，結(jié)合有限的宿主范圍(抑制跨物種抗原轉(zhuǎn)變)，可確保不會(huì)發(fā)生B型流感大流行。
[0008]C型流感病毒屬有一個(gè)物種即C型流感病毒，其感染人類和豬并且可引起嚴(yán)重疾病和地方性流行病。然而，C型流感與其它類型流感相比較不常見并且通常似乎引起兒童的輕度疾病。
[0009]A、B和C型流感病毒在結(jié)構(gòu)上非常相似。病毒顆粒直徑為80_120nm并且通常大致為球體，但可能出現(xiàn)絲狀形式。對(duì)于病毒而言不同尋常的是，其基因組并非單一片段的核酸；相反，其含有7個(gè)或8個(gè)片段的分段負(fù)鏈RNA。A型流感基因組編碼11種蛋白質(zhì):血凝素(HA)、神經(jīng)氨酸酶(NA)、核蛋白(咿)、]?1、]\12、吧1、吧2(肥？)、？六、？81、？8142和？82。
[0010]HA和NA是病毒顆粒外部的大糖蛋白。HA是介導(dǎo)病毒結(jié)合至靶細(xì)胞以及病毒基因組進(jìn)入靶細(xì)胞的凝集素，而NA涉及通過裂解與成熟病毒顆粒結(jié)合的糖而從受感染的細(xì)胞釋放子代病毒。因此，這些蛋白質(zhì)已成為抗病毒藥物的靶標(biāo)。此外，它們是抗原，可產(chǎn)生針對(duì)其的抗體。根據(jù)對(duì)HA和NA的抗體應(yīng)答將A型流感病毒分成亞型，從而形成例如H5N1中H與N區(qū)別的基礎(chǔ)(參見上文)。
[0011]流感會(huì)產(chǎn)生由于喪失生產(chǎn)力和相關(guān)醫(yī)療的直接成本以及預(yù)防措施的間接成本。在美國(guó)，流感是造成每年超過100億美元總成本的原因，而據(jù)估計(jì)未來(lái)的大流行病可引起數(shù)千億美元的直接和間接成本。預(yù)防成本也很高。世界各國(guó)政府已花費(fèi)了數(shù)十億美元為可能的H5N1禽流感大流行做準(zhǔn)備和計(jì)劃，成本與購(gòu)買藥物和疫苗以及發(fā)展災(zāi)難演練和改善邊境管制的策略相關(guān)。
[0012]目前的流感治療選擇包括接種疫苗和用抗病毒藥物進(jìn)行化療或化學(xué)預(yù)防。常常向高危群體，例如兒童和老年人，或有哮喘、糖尿病或心臟病的人推薦接種抗流感疫苗以抵抗流感。然而，已接種但仍得流感是可能的。每個(gè)季節(jié)重新配制針對(duì)一些特定流感株的疫苗，但不可能包括該季節(jié)世界上活躍感染人的所有病毒株。生產(chǎn)商要用約6個(gè)月來(lái)配制并生產(chǎn)處理季節(jié)性流行病所需的數(shù)百萬(wàn)份劑量；有時(shí)，新的或被忽視的病毒株在這期間變得突出并感染人群，盡管這些人群已經(jīng)接種疫苗(如2003-2004流感季H3N2 Fujian流感)。也可能就在接種疫苗之前被感染并恰好感染該疫苗應(yīng)預(yù)防的病毒株而生病，因?yàn)橐呙缧枰s兩周才起效。
[0013]另外，這些流感疫`苗的功效可變。由于病毒的高突變率，特定流感疫苗通常賦予不超過幾年的保護(hù)。由于病毒隨時(shí)間快速改變，并且不同病毒株成為優(yōu)勢(shì)，為當(dāng)年配制的疫苗可能在下一年無(wú)效。
[0014]另外，由于缺少RNA校正讀碼酶，流感vRNA的RNA依賴性RNA聚合酶大約每I萬(wàn)個(gè)核苷酸(這是流感vRNA的近似長(zhǎng)度)產(chǎn)生一個(gè)核苷酸插入錯(cuò)誤。因此，幾乎每種新制造的流感病毒均為突變型-抗原漂移。如果不止一個(gè)病毒系感染了單個(gè)細(xì)胞，則基因組分離為8個(gè)單獨(dú)的vRNA片段使vRNA混合或重配。所導(dǎo)致的病毒遺傳學(xué)上的快速變化可產(chǎn)生抗原轉(zhuǎn)變并使得病毒能感染新宿主物種并迅速克服保護(hù)性免疫。
[0015]抗病毒藥物也可用于治療流感，其中神經(jīng)氨酸酶抑制劑尤其有效，但病毒可對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗病毒藥物產(chǎn)生抗藥性。
[0016]因此，仍需要治療流感感染的藥物，例如治療窗擴(kuò)大和/或?qū)Σ《镜味鹊拿舾行越档偷乃幬铩?br>
【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明整體涉及治療流感的方法、抑制流感病毒復(fù)制的方法、減少流感病毒的量的方法、可用于這些方法的化合物和組合物。[0018]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及以結(jié)構(gòu)式⑴表示的化合物:
【權(quán)利要求】
1.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物以結(jié)構(gòu)式(I)表示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z1-Z4中的至少一者為N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X為-Cl、-Br、-F、- CN,-O(C1^4烷基)、(V6烷基或(V6鹵代烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)S選自:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2為-F^CU-CNX1-C4脂族基或C1-C4鹵代烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為-Cl、-Br、- F、- CN、-CH3或CF30
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q1R1不為-C(0)NH2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)T為任選取代的橋連的C5-Cltl碳環(huán)基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)T為任選取代的單環(huán)C5-C8碳環(huán)基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: R1獨(dú)立地為i) - H ；ii)任選被一個(gè)或多個(gè)Ja取代的C1-C6-脂族基團(tuán)；iii)C3 - C8碳環(huán)基團(tuán)或4-8元雜環(huán)基團(tuán)，它們每一者任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Jb取代；iv)苯基或5-6元雜芳基，它們每一者任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Je取代；或者 任選地，R1與V和它們連接的氮合在一起，形成任選取代的4-8元雜環(huán)基團(tuán)；或者任選地，-Q1-R1與環(huán)T合在一起，形成任選取代的4-10元非芳族螺環(huán)；以及 JA、Jb和Jt各自獨(dú)立地為氧代基或Je ； Jc 選自鹵素、氰基、R' _0Rb、- SRb、-S(0)Ra、-SO2Ra' - NHRc, _C(0)Rb、-C(O)ORb、-OC (O) Rb、-NHC (O) Rb、-C(O)NHRc, - NHC (O) NHRc、-NHC (O) ORb、- OCONHRc、-NHC (O)NHC(O) 0R\ -N(CH3)Rc' -N(CH3)C(O) R\ - C (0) N (CH3) Rc、-N(CH3)C(O) NHRc, - N (CH3)C (0) 0R\ - OCON (CH3) Rc、-C (0) NHCO2Rb, -C (0) N (CH3) CO2Rb, -N (CH3) C (0) NHC (0)0Rb、-NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N(CH3) Rb 和-N(CH3) SO2Rb ； 任選地，兩個(gè)Jt、兩個(gè)JA、兩個(gè)Jb和兩個(gè)Je分別與它們連接的原子合在一起，獨(dú)立地形成任選取代的4-10元非芳族環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求ι-?ο中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: Ra獨(dú)立地為:i)任選被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代的C1-C6烷基:鹵素、氰基、羥基、氧代基、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、_0C0(C1-C4 烷基)、-CO(C1-C4 燒基)、-C02H、-C02 (C1-C4烷基)、-O (C1-C4烷基)、任選取代的C3-C8碳環(huán)基團(tuán)、任選取代的4-8元雜環(huán)基團(tuán)、任選取代的5-6元雜芳基和任選取代的苯基；ii)任選取代的C3-C8碳環(huán)基團(tuán)；iii)任選取代的4-8元雜環(huán)基團(tuán)；iv)任選取代的5_6元雜芳基；v)或任選取代的苯基； Rb和IT各自獨(dú)立地為Ra或-H ;或者任選地，Rb和IT與它們連接的氮原子合在一起，各自獨(dú)立地形成任選取代的4-8元雜環(huán)基團(tuán)；以及 R和W各自并且獨(dú)立地為-H或CV4烷基，或者任選地，R和W與它們連接的氮合在一起，形成任選取代的4-8元雜環(huán)基團(tuán)，或者任選地，R'與R1和它們連接的氮合在一起，形成任選取代的4-8元雜環(huán)基團(tuán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中:
Q1 為-C(O)-, - CO2 -、- OC (O) - , -O (CRtRs) k - C (O) O-, -C (O) NR，-、-C(O)N (R，)-0-、-C(O)NRC(O)O -、- NRC (O) -、-NRC (O) NR’ -、- NRCT2-、-OC (0) NR’ -、-OSO2NR' -、-S(0)-、- SO2 -、-S02NR，-、- NRSO2 -、-NRSO2NR,-、-B (O)2-或-(CRtRs)p - Y1 -；以及Y1 為-C(o)-, - CO2 - , - OC (O) - , -O (CRtRs) k - C (O) O-, -C (O) NR，-、-C(O)N (R，)-0-、-C(O)NRC(O)O -、- NRC (0) -、-NRC(O) NR’ -、- NRCT2-、-OC (0) NR’ -、-OSO2NR' -、-S (0) -、- SO2 - , -SO2NR ’ -、- NRSO2 -、-B (0) 2-或-NRSO2NR, _。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: Q1 為-CO2 -、-O (CRtRs) k - C(O)O -、-P (O) (OR)O -、-OP(O) (ORa)O-、-P (O) 20_、-CO2SO2-或-(CRtRs) p - Y1 -;以及
Y1 為-CO2 -、-O(CRtRs)k-C(O)O-、-P(O) (OR)O-,-OP(O) (ORa)0_、_P(O)2O-或-C02S02-。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)S為
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)S選自:
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)T為:
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: JA、JB、Jg 和 Jt 各自獨(dú)立地選自鹵素、氰基、Ra、-ORb、-NHRc、-C(0)Rb、-C(O)ORb、-0C(0)Rb、-NHC (O) Rb、_C(0)NHRc、-NHC (O) NHRe、-NHC (O) ORb、- OCONHRc、-N(CH3) Rc> - N (CH3) C (O) Rb、- C (O) N (CH3) Rc、- N (CH3) C (O) NHRC、- N(CH3)C(O)ORb、-NHSO2Rb、-SO2NHRb' -SO2N(CH3) Rb 和-N(CH3) SO2Rb ;或者 任選地，兩個(gè)Jt、兩個(gè)J\兩個(gè)Jb和兩個(gè)Je分別與它們連接的原子合在一起，獨(dú)立地形成任選被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代的4-10元環(huán):鹵素、氰基、羥基、氧代基、_NH2> -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、_0C0(C1-C4 烷基)、-CO(C1-C4 燒基)、-CO2H > -CO2 (C1-C4 烷基)和-O (C1-C4 烷基)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: Ra獨(dú)立地為:i)任選被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代的C1-C6烷基:鹵素、氰基、羥基、氧代基、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、_0C0(C1-C4 烷基)、-CO(C1-C4 燒基)、-CO2H^-CO2 (C1-C4烷基)、-O (C1-C4烷基)、C3-C8碳環(huán)、4-8元雜環(huán)、5-6元雜芳基和苯基；ii) C3-C8碳環(huán)基團(tuán)或4-8元雜環(huán)基團(tuán)，它們每一者獨(dú)立且任選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代:鹵素、氰基、羥基、氧代基、-NHy-MKC1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO (C1-C4烷基)、-CCKC1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4 烷基)、C1-C4 烷基、C1-C4 鹵代烷基和-(KC1-C4烷基);或iii) 5-6元雜芳基或苯基，它們每一者獨(dú)立且任選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代:鹵素、氰基、羥基、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OCO(C1-C4烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4 烷基)、C1-C4 烷基、C1-C4 鹵代烷基和-O (C1-C4 烷基); Rb和IT各自獨(dú)立地為Ra或-H ;或者任選地，Rb和IT與它們連接的氮原子合在一起，各自獨(dú)立地形成任選被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代的4-8元雜環(huán)基團(tuán):鹵素、氰基、羥基、氧代基、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、_0C0(C1-C4 烷基)、-CO(C1-C4 燒基)、-CO2H> -CO2 (C1-C4 烷基)、C1-C4 烷基、C1-C4 鹵代烷基和 _0 (C1-C4 烷基)。
19.根據(jù)權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中:
Q1 為-C (O) O-、-NRC (O) -、-C (O) NR-、- NRC (O) NR’ -或-(CRtRs) ^2-Y1 -;以及
Y1 為-C (O) O-、-NRC (O) -、-C (O) NR-或-NRC (O) NR’ -。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)S選自:
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: R12、R13和R14各自并且獨(dú)立地為-H、鹵素、氰基、羥基、-(KC1-C6烷基)或任選取代的C1-C6烷基； R15為-H或任選取代的C1-C6烷基；以及 Rt和Rs各自獨(dú)立地為-H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: R12和R13各自獨(dú)立地為-H、鹵素、羥基X1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或-(KC1-C6烷基)； R14和R15各自獨(dú)立地為-H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；以及 Rt和Rs各自獨(dú)立地為-H或C1-C6烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: R1獨(dú)立地為:i)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代的C1-C6脂族基團(tuán):鹵素、氰基、羥基、氧代基、-O (C1-C4烷基)、-NH2、-MKC1-C4烷基)、- N(C1-C4燒基)2、-C (O) (C1 - C4 烷基)、-OC (O) (C1 - C4 烷基)、-C (O) O (C1 - C4 烷基)、-C02H、C3-C8 碳環(huán)基團(tuán)、4-8元雜環(huán)基團(tuán)、苯基和5-6元雜芳基；iii)C3-Cj^環(huán)基團(tuán)；iv)4-7元雜環(huán)基團(tuán);v)苯基；或^)5-6元雜芳基； 任選地，R1與V和它們連接的氮合在一起，形成任選取代的4-8元雜環(huán)基團(tuán)；以及 以R1表示的以及用于以R1表示的C1-C6-脂族基團(tuán)的取代基的所述碳環(huán)基團(tuán)、苯基、雜環(huán)基團(tuán)和雜芳基，以及R1與V形成的所述雜環(huán)基團(tuán)，它們中的每一者均獨(dú)立且任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代:鹵素、氰基、羥基、氧代基、-NH2, -MKC1-C4烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H> -CO2 (C1-C4 烷基)、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和-(KC1-C4`烷基)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)A任選且獨(dú)立地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代:鹵素、氰基、羥基、氧代基、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、-N^-C4烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4 烷基)、C1-C4 烷基、C1-C4鹵代烷基和-CKC1-C4烷基)；或者環(huán)A和R15、環(huán)A和R14或環(huán)A和R13獨(dú)立且任選地形成任選且獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代的橋連碳環(huán)基團(tuán):鹵素、氰基、羥基、氧代基、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO(C1-C4 烷基)、-CO(C1-C4 燒基)、-CO2H> -CO2 (C1-C4 烷基)、C1-C4 烷基、C1-C4 鹵代烷基和 _0 (C1-C4 烷基)。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)A和R15、環(huán)A和R14、或環(huán)A和R13獨(dú)立地形成任選取代的橋連碳環(huán)基團(tuán)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)T為:
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中: R14和每個(gè)R15各自獨(dú)立地為-H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；以及 R21、R22、R23、R24和R25各自獨(dú)立地為-H、鹵素、羥基X1-C6烷氧基X1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的化合物，其中:Q1 獨(dú)立地為-C(O)O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)NRj -或-(CH2) 1;2 - Y1 -;以及Y1 獨(dú)立地為-C (O) O-、-NRC (O) -、-C (O) NR-或-NRC (O) NR’ -。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中Q1獨(dú)立地為-C(O) O-,-NRC (O)-或-C (O) NR-。
30.根據(jù)權(quán)利要求25-29中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: R1獨(dú)立地為-H或任選取代的C1-C6脂族基團(tuán)；并且 R和W各自并且獨(dú)立地為-H或-CH3 ;或者 任選地，R1與V和它們連接的氮合在一起，形成任選取代的4-8元雜環(huán)基團(tuán)。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中Q1獨(dú)立地為-C(O) O-,-NHC (O)-或-C (O) NH-。
32.根據(jù)權(quán)利要求26-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)T為:
33.根據(jù)權(quán)利要求26-32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中:` R14和每個(gè)R15各自獨(dú)立地為-H或CV6烷基；以及 R21、R22、R23、R24和R25獨(dú)立地為-H或CV6烷基。
34.根據(jù)權(quán)利要求26-32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: R1為H或任選取代的CV6烷基；以及 R14、R15、R21、R22、R23、R24 和 R25 各自獨(dú)立地為-H。
35.根據(jù)權(quán)利要求26-34中任一項(xiàng)所述的化合物，其中q為I。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)T選自:
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中:
Q1 獨(dú)立地為-C(O)-、-C(O)O-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)NR’ -或-(CH2) 1;2 - Y -；以及
Y1 獨(dú)立地為-C (O) -、-C (O) O-、-NRC (O) -、-C (O) NR-或-NRC (O) NR’ -。
38.根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的化合物，其中: R14和每個(gè)R15各自獨(dú)立地為-H或CV6烷基；以及 環(huán)A8-A11每一者獨(dú)立且任選地被一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代:鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和-O (C1-C4烷基)。
39.根據(jù)權(quán)利要求36-38中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R和V各自并且獨(dú)立地為-H或-CH3。
40.根據(jù)權(quán)利要求36-38中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q1獨(dú)立地為-NRC(O)-、-C(O)NR-或-NRC(0)NR’ -。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中: R和R'各自并且獨(dú)立地為-H或-CH3 ;以及 R1獨(dú)立地為4-7元雜環(huán)基團(tuán)、苯基或5-6元雜芳基，其中所述雜環(huán)基團(tuán)、苯基和雜芳基每一者獨(dú)立且任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基取代:鹵素、氰基、羥基、氧代基、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO(C1-C4 烷基)、-CO(C1-C4 燒基)、-CO2H, -CO2 (C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和-O (C1-C4烷基);或者 任選地，R1和V與它們連接的氮原子合在一起，形成任選取代的4-8元雜環(huán)基團(tuán)。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-18和36中任一項(xiàng)所述的化合物，其中P為I或2，并且k為I或2。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X為-F或-Cl。
44.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自下面所繪結(jié)構(gòu)的其中任一者或其在藥學(xué)上可接受的鹽:
45.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自下面所繪結(jié)構(gòu)的其中任一者或其在藥學(xué)上可接受的鹽:
46.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或媒介物。
47.一種抑制生物樣品或患者中的流感病毒復(fù)制的方法，所述方法包括給所述生物樣品或患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)所述的化合物的步驟。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，所述方法還包括共同施用另外的治療劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述另外的治療劑選自抗病毒劑或流感疫苗或這二者。
50.一種減少生物樣品或患者中的流感病毒量的方法，所述方法包括給所述生物樣品或患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)所述的化合物。
51.一種治療患者中的流感的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)所述的化合物。
52.—種制備以結(jié)構(gòu)式(I)表不的化合物:
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中L2為F、Br或Cl。
54.—種制備以結(jié)構(gòu)式(I)表不的化合物:
55.—種制備以結(jié)構(gòu)式(1)表不的化合物:
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中L1為F、Br或Cl。
57.—種以結(jié)構(gòu)式(XX)表不的化合物:
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中G為甲苯磺酰基。
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，所述化合物以如下結(jié)構(gòu)式中的任一者或其藥學(xué)上可接受的鹽表示:
60.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，所述化合物以如下結(jié)構(gòu)式中的任一者或其藥學(xué)上可接受的鹽表示:
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK103562205SQ201180066551
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月16日
【發(fā)明者】P·S·查里夫森, M·P·克拉克, U·K·班達(dá)拉格, H·鄧, I·戴維斯, J·P·達(dá)菲, L·J·法默, 高淮, W·顧, J·M·肯尼迪, M·W·萊德波爾, B·萊德福, F·馬爾泰斯, E·佩羅拉, M.W.沃納梅克, 王天生, F·G·薩利圖羅 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司