吡唑衍生物的制作方法
【專利摘要】由式(IA)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防以下疾?。豪缢哒系K、抑郁癥、焦慮癥、驚恐癥、精神分裂癥、藥物依賴癥、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、進(jìn)食障礙、疼痛、胃腸疾病、癲癇癥、炎癥、免疫相關(guān)疾病、內(nèi)分泌相關(guān)疾病和高血壓、以及作用依賴于食欲素(OX)受體拮抗活性的疾病。
【專利說(shuō)明】吡唑衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及具有食欲素(OX)受體拮抗作用的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，和包含其作為活性成分的如下疾病的治療劑或預(yù)防劑:例如睡眠障礙、抑郁癥、焦慮癥、驚恐癥、精神分裂癥、藥物依賴癥、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、進(jìn)食障礙、疼痛、胃腸疾病、癲癇癥、炎癥、免疫相關(guān)疾病、內(nèi)分泌相關(guān)疾病和高血壓的。
[0003]【背景技術(shù)】
食欲素是由前食欲素原剪切且在下丘腦外側(cè)區(qū)中特異性表達(dá)的神經(jīng)肽。到目前為止，已鑒定出由33種氨基酸組成的OX-A和由28種氨基酸組成的0Χ-Β。所有這些分子在調(diào)控覺(jué)醒模式和調(diào)控進(jìn)食中起重要的作用。
[0004]OX-A和OX-B均作用于OX受體。到目前為止，OX受體已作為兩種亞型0X1和0X2受體被克隆，已知其全部是主要在腦中表達(dá)的七個(gè)跨膜G蛋白偶聯(lián)的受體。0X1受體與G蛋白亞類Gq特異性偶聯(lián)，而0X2受體與Gq和Gi/o偶聯(lián)(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)I和2)。
[0005]這些OX受體通過(guò)其亞型顯示不同的組織分布。0X1受體在藍(lán)斑(其是去甲腎上腺素能神經(jīng)元起始核)中以高密度表達(dá)，而0X2受體在結(jié)節(jié)乳頭體核(其是組胺神經(jīng)元起始核)中以高密度表達(dá)(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)3、4和5)。0X1受體和0X2受體的表達(dá)在脊核(其是血清素神經(jīng)元起始核)中或在腹側(cè)被蓋區(qū)(其是多巴胺神經(jīng)元起始核)中發(fā)現(xiàn)(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)3)。食欲素神經(jīng)元投射于腦干與下丘腦中的單胺能神經(jīng)元系統(tǒng)并向這些神經(jīng)元送去興奮性影響。此外，0X2受體的表達(dá)也在牽涉控制REM睡眠的腦干乙酰膽堿神經(jīng)元中看到并且也影響這些神經(jīng)核的活性(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)3和4)。
[0006]近年來(lái)，0X1和0X2受體專注于與睡眠覺(jué)醒循環(huán)相關(guān)的作用。隨之已研究具有OX受體拮抗作用的化合物的有用性。例如已證實(shí)向大鼠腦室內(nèi)施用OX-A可增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)活性(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)6和7)，增強(qiáng) 刻板行為(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)7)以及延長(zhǎng)喚醒(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)6)。通過(guò)施用OX-A縮短REM睡眠的作用通過(guò)用OX受體拮抗劑預(yù)處理而被完全拮抗(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)8)。據(jù)報(bào)道，以相同水平拮抗0X1和0X2受體的可口服施用的物質(zhì)的施用可減少運(yùn)動(dòng)量，縮短睡眠起始潛伏期，并增加非REM睡眠和REM睡眠的量(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)9和10)。
[0007]專利文獻(xiàn)I公開了作為具有OX受體拮抗作用的化合物的吡唑衍生物，但是沒(méi)公開在本申請(qǐng)中描述的具有吡唑-乙基酰胺骨架的化合物。相比之下，專利文獻(xiàn)2公開了具有吡唑-乙基酰胺骨架的化合物。然而，專利文獻(xiàn)2未公開OX受體拮抗作用或在本申請(qǐng)中描述的化合物。
[0008][引用列表]
[專利文獻(xiàn)]
[專利文獻(xiàn) l]W02003/002559 [專利文獻(xiàn) 2]TO2008/062878 [非專利文獻(xiàn)]
[非專利文獻(xiàn) I] ZhuYetal.，J.Pharmacol.Sc1.，92，259-266，2003.[非專利文獻(xiàn) 2] ZeitzerJMetal.，TrendsPharmaco1.Sc1.，27，368-374，2006.[非專利文獻(xiàn) 3]MarcusJNetal.，J.Comp.Neurol, 435，6-25, 2001.[非專利文獻(xiàn) 4] TrivediJPetal.，F(xiàn)EBSLettj 438，71-75，1998.[非專 利文 獻(xiàn) 5] YamanakaAetal., Bioch e m.Biophys.Res.Commun., 290, 1237-1245，2002.[非專利文獻(xiàn) 6]HaganJJetal.，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 96，10911-10916，1999.[非專利文獻(xiàn) 7]NakamuraTetal.，BrainRes.，873，181-187，2000.[非專利文獻(xiàn) 8] SmithMIetal.，Neurosc1.Lett.，341，256-258，2003.[非專利文獻(xiàn) 9]Brisbare-RochCetal.，Nat.Med.，13，150-155，2007.[非專利文獻(xiàn) 10] CoxCDetal.，J.Med.Chem.，53，5320-5332，2010.[發(fā)明概述]
[技術(shù)問(wèn)題]
本發(fā)明的目的是公開具有對(duì)OX受體拮抗作用的新穎化合物并且提供用于如下疾病的治療劑或預(yù)防劑:如睡眠障礙、抑郁癥、焦慮癥、驚恐癥、精神分裂癥、藥物依賴癥、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、進(jìn)食障礙、疼痛、胃腸疾病、癲癇癥、炎癥、免疫相關(guān)疾病、內(nèi)分泌相關(guān)疾病和高血壓。更具體而言，本發(fā)明的目的在于提供具有優(yōu)異的OX受體拮抗作用同時(shí)顯示出優(yōu)異的藥動(dòng)學(xué)和安全性的新穎化合物。
[0009][解決問(wèn)題]
本發(fā)明人已對(duì)具有對(duì)食欲素受體拮抗作用的新穎骨架的化合物進(jìn)行了詳細(xì)的研究，并因此通過(guò)發(fā)現(xiàn)由下面所示的式表示的某種類型的吡唑衍生物具有優(yōu)異的OX受體拮抗作用來(lái)完成本發(fā)明。
[0010]以下，將詳細(xì)描述本發(fā)明。如下為本發(fā)明的方面(以下，被稱為"本發(fā)明化合物"):
(I)由式(IA)表示的吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[式I]
【權(quán)利要求】
1.由式(IA)表示的吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽: [式I]

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是氫原子。
3.由式(I)表示的吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽: [式2]
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是CV6烷基，其中所述CV6烷基可被選自取代基組1、C3_6環(huán)烷基、或4-至6-元環(huán)狀醚基團(tuán)的I至3個(gè)取代基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是甲基或乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是氮原子，且 R3是三唑基或嘧啶基。
7.選自根據(jù)權(quán)利要求1所述的下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的組中的任一種，或選自根據(jù)權(quán)利要求1所述的下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的組中的兩種或更多種的混合物: N- {2- [4- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N- {2- [4- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -N, 5- 二甲基-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N- {2- [4- (4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[4-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-N，5- 二甲基-2-(2Η_1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三 唑-2-基)苯甲酰胺、 Ν-(環(huán)丙基甲基)-Ν-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-(環(huán)丙基甲基)-Ν-{2-[4-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-Ν-{2-[4-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_ 甲基-2-(2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-Ν-{2-[3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_ 甲基-2-(2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-甲基-N- {2- [3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2- (2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-Ν-乙基-5-甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-甲基-N- {2- [4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2- (2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(丙-2-基)-2- (2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、N-乙基-N- {2- [4- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2- (2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -N，5- 二甲基-2- (2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-(環(huán)丙基甲基)-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N- {2- [3- (4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-N，5- 二甲基-2-(2Η_1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(丙-2-基)-2- (2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N- (2，2- 二氟乙基)-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 5-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-2-(2Η_1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-甲基-Ν-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_氟-2-(2Η_1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N- {2-[3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-氟-2- (2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基_2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基-N-(2-氟乙基)-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-(環(huán)丙基甲基)-Ν-{2-[3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-(環(huán)丙基甲基)-5-甲基-N-[2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基]-2-(2Η_1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-環(huán)丙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基_N_(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2- (2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 5-氯-N-乙基-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2- (2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}_2_(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(吡啶-3-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}_2_(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 5-甲基-N-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-甲基-N-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)_1Η_吡唑-1-基]乙基}-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 5-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} _2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氟-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 5-氯-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} _2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氯-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} _2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-4-氟-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-2-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-6-(2Η_1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-2-氟-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} _6_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_4_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-3-氟-N- {2-[3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2- (2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-4-氟-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5_甲氧基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-甲基-2-(2Η-1, 2，3-三唑-2-基)-Ν-(2-{3-[5_(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、N-乙基-5-甲基-2-(2Η-1, 2，3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[6_(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、 N- {2- [3- (3，4- 二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氟-N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基} _2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 5-氯-N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2Η_1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氟-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2Η_1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N- (2- {3- [6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-l-基}乙基)苯甲酰胺、 N-乙基-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}_N_乙基_2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-甲基-2-(2Η-1, 2，3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[4_(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N- (2- {3- [4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-l-基}乙基)苯甲酰胺。
8.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
9.用于選自以下的疾病的治療劑或預(yù)防劑:睡眠障礙、抑郁癥、焦慮癥、驚恐癥、精神分裂癥、藥物依賴癥、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、進(jìn)食障礙、疼痛、胃腸疾病、癲癇癥、炎癥、免疫相關(guān)疾病、內(nèi)分泌相關(guān)疾病和高血壓的疾病的治療劑或預(yù)防劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
【文檔編號(hào)】C07D405/14GK103443094SQ201180067649
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月17日
【發(fā)明者】野澤大, 鈴木亮, 二村彩, 下野梨繪, 阿部正人, 太田裕之, 荒木裕子 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社