作為mps-1和tkk抑制劑用于治療過(guò)度增殖性病癥的6-取代的咪唑并吡嗪的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物、制備所述化合物的方法和中間體、包含所述化合物的藥物組合物和組合、所述化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合用于制備治療或預(yù)防疾病、特別是過(guò)度增值性疾病和/或血管生成病癥的藥物組合物的用途，其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求中所定義。
【專利說(shuō)明】作為MPS-1和TKK抑制劑用于治療過(guò)度增殖性病癥的6-取代的咪唑并吡嗪
[0001]本發(fā)明涉及如本文所述和定義的通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物、制備所述化合物的方法和中間體、包含所述化合物的藥物組合物和組合、所述化合物用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物組合物的用途以及用于制備所述化合物的中間體化合物。
[0002]發(fā)明背景
[0003]本發(fā)明涉及抑制Mps-1 (單極紡錘體I)激酶(也稱作酪氨酸蘇氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是雙特異性Ser/Thr激酶，其在有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)(也稱作紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)、紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn))的活化中起到重要作用，由此確保有絲分裂過(guò)程中染色體適當(dāng)?shù)胤蛛x[Abrieu A等人，Cell，2001，106，83-93]。每一個(gè)分裂細(xì)胞需要確保將已復(fù)制的染色體等分至兩個(gè)子代細(xì)胞中。進(jìn)入有絲分裂后，染色體在它們的動(dòng)粒處結(jié)合至紡錘體的微管。有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)是一種只要存在未結(jié)合的動(dòng)粒就處于活化狀態(tài)的監(jiān)督機(jī)制，其防止有絲分裂細(xì)胞進(jìn)入分裂后期并且由此使未結(jié)合的染色體完成細(xì)胞分裂[SuijkerbuijkSJ 和 Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008，1786，24-31;Musacchio A 和Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol.，2007，8，379-93]。一旦所有的動(dòng)粒以正確的兩性即兩極方式與有絲分裂紡錘體結(jié)合，即可通過(guò)檢驗(yàn)點(diǎn)，細(xì)胞進(jìn)入分裂后期并且完成整個(gè)有絲分裂。有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)是由多種必需蛋白質(zhì)形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)組成的，包括MAD(有絲分裂阻滯缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub (苯并咪唑出芽抑制解除，Bub)家族成員、動(dòng)力蛋白CENP-E, Mps-1激酶以及其他組分，其中許多在增殖細(xì)胞(例如癌細(xì)胞)和組織中過(guò)度表達(dá)[Yuan B 等人，Clinical Cancer Research, 2006，12，405-10]。已通過(guò) shRNA-沉默、化學(xué)遺傳學(xué)以及Mps-1激酶的化學(xué)抑制劑證明了 Mps-1激酶活性在有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要作用[Jelluma N 等人，PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH 等人，CurrentBiology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK 等人，Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M等人，EMBO Reports, 2005，6，866-72]。
[0004]有充足的證據(jù)將減少的但是不完全的有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)功能與非整倍性和腫瘤發(fā)生聯(lián)系起來(lái)[Weaver BA 和 Cleveland Dff, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; KingRW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14] ? 相反，已確認(rèn)對(duì)有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的完全抑制會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的染色體錯(cuò)誤分離并且在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡[Kops GJ 等人，Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85;Schmidt M 和 MedemaRH,Ce 11 Cycle,2006,5, 159-63;Schmidt M 和 Bastians H,Drug ResistanceUpdates, 2007, 10, 162-81]。因此，通過(guò)對(duì)Mps-1激酶或有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的其他組分的藥理學(xué)抑制取消有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)代表了治療包括諸如癌癥和肉瘤的實(shí)體腫瘤、白血病和淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤在內(nèi)的增殖性病癥或者與不受控制的細(xì)胞增殖相關(guān)的其他病癥的新方法。
[0005]已確定的抗有絲分裂藥物，例如長(zhǎng)春花堿、紫杉烷或埃博霉素，活化紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)(SAC)，SAC通過(guò)使微管動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定或不穩(wěn)定誘導(dǎo)有絲分裂停止。該停止防止姐妹染色單體分離形成兩個(gè)子細(xì)胞。有絲分裂長(zhǎng)期停止促使細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂結(jié)束(mitotic exit)而不發(fā)生胞質(zhì)分裂，或者有絲分裂失敗，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。[0006]相反，Mps-1抑制劑誘導(dǎo)SAC失活，這促進(jìn)細(xì)胞通過(guò)有絲分裂的進(jìn)程，導(dǎo)致嚴(yán)重的染色體分離錯(cuò)誤(chromosomal missegregation)并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
[0007]這些發(fā)現(xiàn)表明，Mps-1抑制劑應(yīng)該具有治療溫血?jiǎng)游锢缛祟惖囊韵虏“Y的治療價(jià)值:與失控的增殖性細(xì)胞過(guò)程增加有關(guān)的病癥例如癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、神經(jīng)變性疾病例如阿爾茲海默氏病、心血管疾病或真菌性疾病。
[0008]因此，Mps-1抑制劑代表應(yīng)該作為單一藥劑或與其他藥物組合以補(bǔ)充治療選擇的有價(jià)值的化合物。
[0009]由現(xiàn)有技術(shù)已知，不同的化合物類別均顯示對(duì)Mps-1激酶的抑制效力。例如，W02010/124826A1公開了作為Mps-1激酶抑制劑的取代的咪唑并喹喔啉化合物；W02011/026579A1公開了作為Mps-1抑制劑的取代的氨基喹喔啉。W02011/063908AUW02011/064328A1及W02011063907A1公開了作為Mps-1激酶抑制劑的三唑并吡啶衍生物。
[0010]已公開了咪唑并吡嗪衍生物用于治療或預(yù)防不同疾病:
[0011]美國(guó)專利申請(qǐng)公布US2005/0009832(Sugen，Inc.)涉及作為激酶抑制劑的8-氨基芳基取代的咪唑并吡嗪。其涉及咪唑并[1，2-a]吡嗪。
[0012]W02007/058942A2 (Schering Corporation)涉及作為蛋白激酶和/或檢驗(yàn)點(diǎn)激酶抑制劑的咪唑并吡嗪。具體地，其涉及咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0013]W02004/026877A1 (Schering Corporation)涉及作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的咪唑并吡嗪。具體地，其涉及咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0014]W02007/145921A1 (Schering Corporation)涉及作為蛋白激酶抑制劑的咪唑并批嗪。具體地，其涉及尤其是2-位取代的咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0015]W02008/057512A2 (Schering Corporation)涉及作為蛋白激酶抑制劑的咪唑并吡嗪。具體地，其涉及尤其是通過(guò)硫原子6-位取代的咪唑并[l，2-a]吡嗪。
[0016]W02009/024585A2 (Biofocus DPI Limited)涉及可用于預(yù)防和治療病毒感染，特別是HCV、HRV, Sb和/或CVB的咪唑并吡嗪。具體地，其涉及咪唑并[1，2-a]吡嗪。
[0017]W02011/013729A1公開了作為Mps-1抑制劑的稠合咪唑衍生物。在公開的稠合咪唑衍生物中，也有咪唑并吡嗪衍生物。例如，W02011/013729A1公開了式Cl的化合物:
[0018]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或者它們的混合物:
2.權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或者它們的混合物，其中: R1表示*CH2-Z基團(tuán)，*指示與分子其余部分的連接點(diǎn)， 其中 Z是氫原子、或者C1-C6-燒基-、芳基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、HO-C1-C6-燒基-、H2N-C1-C6-燒基-、-C1-C6-燒基-CN、C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、C3-C6-環(huán)燒基 _、3-至7-兀雜環(huán)燒基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-塊基-、芳基_或雜芳基基團(tuán)； 所述C「C6-燒基-、芳基-C1-C6-燒基-、1?代-C1-C6-燒基-、HO-C1-C6-燒基-、H2N-C1-C6-燒基-、-C1-C6-燒基-CN、C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、C3-C6-環(huán)燒基 _、3-至7-元雜環(huán)烷基_、 C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-或雜芳基任選地被1、2、3或4個(gè)R7基團(tuán)相同或不同地取代； R2表示

3.權(quán)利要求1或2的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或者它們的混合物，其中: R1表示*CH2-Z基團(tuán)，*指示與分子其余部分的連接點(diǎn)， 其中 Z是氫原子、或者C1-C6-燒基-、芳基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、HO-C1-C6-燒基-、H2N-C1-C6-燒基-、-C1-C6-燒基-CN、C1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、C3-C6-環(huán)燒基 _、3-至7-兀雜環(huán)燒基-、C2-C6-烯基_、C2-C6-炔基-、芳基-或雜芳基基團(tuán)；所述C「C6-燒基 _、芳基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、HO-C1-C6-燒基-、H2N-C1-C6-燒基-、-C1-C6-燒基-CNX1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、C3-C6_環(huán)燒基-、3-至1-兀雜環(huán)燒基-、C2_C6_稀基-、C2-C6-炔基_、芳基-或雜芳基任選地被1、2、3或4個(gè)R7基團(tuán)相同或不同地取代； R2表示
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或者它們的混合物，其中: R1表示*CH2-Z基團(tuán)，*指示與分子其余部分的連接點(diǎn)， 其中` Z 是 C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-'HO-C1-C6-燒基-'H2N-C1-C6-燒基-'-C1-C6-燒基-CNX1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、C3-C6_環(huán)燒基-、3-至7-兀雜環(huán)燒基-、C2_C6_稀基-、C2-C6-炔基-、芳基-或雜芳基基團(tuán)； 所述 C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-'HO-C1-C6-燒基-'H2N-C1-C6-燒基-'-C1-C6-燒基-CNX1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-、C3-C6_環(huán)燒基-、3-至7-兀雜環(huán)燒基-、C2_C6_稀基-、C2-C6-炔基_、芳基-或雜芳基任選地被1、2、3或4個(gè)R7基團(tuán)相同或不同地取代； R2表示
5.權(quán)利要求1的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或者它們的混合物，所述化合物選自: N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(喹啉-3-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(喹啉-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(6-氟吡啶-3-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(l-甲基-1H-吲哚-5-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 4-{6-(2_氯吡啶-4-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(噻吩-2-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-(6-(1-苯并呋喃-2-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-(6-(1-苯并噻吩-2-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-(6-(1-苯并噻吩-3-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[( 2-甲基丙基)氨基]-6-(嘧啶-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-(6-{4_[(乙酰氨基)甲基]苯基}-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)_8_[ (2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-?-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(5-氟吡啶-3-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-(5-甲基-1,3，4-噁二唑-2-基)苯基]-8_[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-( [4-(1H-吡咯-1-基磺?；?苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-叔丁基_5-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-6-基}吡啶-3-甲酰胺， 4-{6-[6-(乙酰氨基)吡啶-3-基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1,2，3，6-四氫吡啶_4_基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3，6-二氫-2H-噻喃-4-基)_8_[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)_8_[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6_(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-{4-[(二甲氨基)甲基]苯基}-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(呋喃-3-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)_8_[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(卩比啶-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(呋喃-3-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(lH-吡唑-5-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4- {6- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)_8_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(呋喃-3-基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(卩比啶-4-基)-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(呋喃-3-基)-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(1H-吡唑-5-基)-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4- {6- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)_8_ [(四氫呋喃_2_基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-[8-{[(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-6-(批啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-[6-(呋喃-3-基)-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-[8-{[(l-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-6_(1Η-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-(呋喃-3-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)_8_[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]卩比嗪-3-基}-2-氟苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-(卩比啶-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-(呋喃-3-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-(1Η-吡唑-5-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- {6- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)_8_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]卩比嗪-3-基}_2_氟苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-(呋喃-3-基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2-氟苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-(卩比啶-4-基)-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-(呋喃-3-基)-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-(1H-吡唑-5-基)-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-[8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基} _6_ (批啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-[6-(呋喃-3-基)-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，N-環(huán)丙基-2-氟-4-[8-{[(l-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-6-(lH-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- [6- (3，6- 二氫-2H-吡喃_4_基)-8- {[ (1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-2-氟苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-(2-甲基吡啶-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基_4-{6-(吡啶-3-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(呋喃-3-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(6-乙氧基吡啶-3-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基_4-{6-(嘧啶-5-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3，5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8 -[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-(1, 2，3，6-四氫吡啶_4_基)_8_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-(1H-吡唑-3-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-(1H-吡唑-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- {6- (3，6- 二氫-2H-噻喃-4-基)_8_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6_芐基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{8-[(3_氨基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{6-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-8-[ (3-氨基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(3-羥基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-{6-[3- (2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-8_[ (2-氰基乙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{6-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， (3-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}苯基)乙酸， 4-{6-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-8-[(3-羥基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-{6-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-(6-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-(6-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-(6-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4_ {8-[(4-氨基丁基)氨基]-6-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{6-[3-(2-氨基- 2-氧代乙基)苯基]-8-[(5-氨基戊基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{8-[(3_氨基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基} -2-氯-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{6-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-甲基苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4_ {8-[(3-氨基丙基)氨基]-6-(批啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基-3-甲氧基苯甲酰胺， 4-{8-[(3-氨基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -2-氯-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{8-[(3_氨基丙基)氨基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基-3-甲氧基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基_4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-(2，2-二甲基環(huán)丙基)-4-{8-[(2_甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-(2-氟環(huán)丙基)-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺，N-(l-甲基環(huán)丙基)-4-{8-[(2_甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(卩比啶-4-基)-8-[(噻吩-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-苯基-8-(丙-2-炔-1-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-(丙基氨基)-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基乙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-{[3-(嗎啉-4-基)丙基]氨基}-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(3-甲基丁基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(卩比啶-4-基)-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-6-(批啶-4-基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-氟芐 基)氨基]-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(4-氟芐基)氨基]-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(4-羥基丁基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-[8-(芐基氨基)-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-[8-( 丁基氨基)-6-(批啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-[8-{[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2，6-二氟芐基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-{[3-(lH-咪唑-1-基)丙基]氨基}-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(卩比啶-4-基)-8-[(吡啶-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(卩比啶-4-基)-8-[(吡啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(卩比啶-4-基)-8-[(吡啶-4-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3，3，3_三氟-2-羥基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(批啶-4-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-{[2-(甲基亞硫?；?乙基]氨基}-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]苯甲 酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-乙氧基丙基)氨基]-6-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-[8-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-{[3-(甲磺酰基)丙基]氨基}-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(3-氟丙基)氨基]-6-(批啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-(卩比啶-4-基)-8-{[2-(1，3_噻唑-2-基)乙基]氨基}咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(卩比啶-4-基)-8-[(2_氨磺?；一?氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(卩比啶-4-基)-8-[(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2，3-二羥基丙基)氨基]-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)_8_[(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，N-環(huán)丙基-4-[6-苯基-8-(丙-2-烯-1-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(四氫呋喃-2-基甲氧基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[3-(1,3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)丙基]氨基}-6_苯基咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-({2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)-6-苯基咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， 4-({3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基}氨基)丁酸丙-2-烯-1-基酯， 4-{8-[(5-氨基戊-3-炔-1-基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-(8-{[(3E)-5-氨基·戊-3-烯-1-基]氨基}-6_苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-(8-{[(3Z)-5-氨基戊-3-烯-1-基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{6-氰基-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(卩比啶-4-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- {6- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)_8_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3,6-二氫-2H-吡喃_4_基)-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)_8_[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-8-[ (4-羥基-3-甲基丁基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-8-{[(4-甲基嗎啉_2_基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- [6- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)_8_ {[ (4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)_8_ {[ (1-甲基吡咯烷_3_基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-8-[ (2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3,6-二氫-2H-吡喃_4_基)-8-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- {6- (3，6- 二氫-4H-吡喃_4_基)-8- [ (4-羥基戊基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)_8_ {[ (5-氧代吡咯烷_3_基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-(3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)_8_{[2-(1-甲基哌啶_4_基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- [6- (3，6- 二氫-2H-吡喃_4_基)-8- {[ (1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-8-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4- [8- {[ (3，3- 二氟環(huán)丁基)甲基]氨基} -6- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-8-({[4-( 二甲氨基)環(huán)己基]甲基}氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)_8_ {[ (1-乙基吡咯烷_3_基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3 -羥基-3-甲基丁基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[3-( 二甲氨基)丙基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-羥基丙基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[5-(甲基氨基)-5-氧代戊基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(1-甲基哌啶-4-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]-N-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-甲酰胺， 3-[4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(哌啶-1-基羰基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-(1-氧橋-3，6- 二氫-2H-噻喃-4-基)_8_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，4-{6-(氨基甲基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-(哌啶-1-基甲基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-[(苯基氨基)甲基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(1，1-二氧橋-1,2-噻嗪烷-2-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-苯氧基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3_氟苯氧基)_8_[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批嗪-3-基}_2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-苯氧基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}_2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-氟苯 氧基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-(苯硫基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-甲基-4-{6-(苯硫基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6_[ (3-氟苯基)硫基]_8_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1.2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺。
6.制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(13)的中間體化合物與通式(13a)的化合物反應(yīng)的步驟，以得到通式(I)的化合物:

HNi4 Q(13) 其中R1、R3、R4和R5如在權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)中關(guān)于通式(I)所定義的，并且Q是離去基，例如氯、溴或碘原子，

R2-Y(13a)， 其中R2如在權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)中關(guān)于通式(I)所定義的，并且Y是諸如硼酸-B (OH)2或硼酸酯-B (OC1-C6-烷基)2的適合的官能團(tuán)，所述通式(13a)的化合物的R2基團(tuán)通過(guò)所述Y可以偶聯(lián)到上述通式(13)的化合物的攜帶Q的碳原子上，
7.制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(9)的中間體化合物與通式(9a)的化合物反應(yīng)的步驟，以得到通式⑴的化合物:
8.制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(6)的中間體化合物與通式^a)的化合物或通式^b)的化合物反應(yīng)的步驟，以得到通式(I)的化合物:
9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽特別是其藥學(xué)可接受的鹽、或者它們的混合物，其用于治療或預(yù)防疾病。
10.藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽特別是其藥學(xué)可接受的鹽、或者它們的混合物，和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。
11.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽特別是其藥學(xué)可接受的鹽、或者它們的混合物用于預(yù)防或治療疾病的用途。
12.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽特別是其藥學(xué)可接受的鹽、或者它們的混合物用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途。
13.權(quán)利要求9、11或12的用途，其中所述疾病是由不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)、過(guò)度增殖、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答引起的疾病，特別地，其中所述不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)、過(guò)度增殖、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答是直接或間接由單極紡錘體I激酶(Mps-1)介導(dǎo)的，更特別地，其中所述由不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)、過(guò)度增殖、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答引起的疾病是血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉(zhuǎn)移。
14.通式(13)的化合物:
15.通式(9)的化合物:
16.通式(6)的化合物:
17.權(quán)利要求14的通式(13)的化合物在制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物中的用途。
18.權(quán)利要求15的通式(9)的化合物在制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物中的用途。
19.權(quán)利要求16的通式(6)的化合物在制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103429592SQ201180067802
【公開日】2013年12月4日 申請(qǐng)日期:2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月17日
【發(fā)明者】M·科皮茨, U·克拉爾, R·若泰拉特, D·科澤蒙德, R·博爾曼, B·巴德?tīng)? P·利瑙, G·西邁斯特 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司