專利名稱：Cd40抗體制劑和方法
CD40抗體制劑和方法
背景技術(shù)：
CD40是腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族的成員。其在抗原呈遞細(xì)胞(B細(xì)胞、 樹突細(xì)胞、單核細(xì)胞)、造血前體、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及多數(shù)人腫瘤上表達(dá)。(Grewal & Flavell, Ann. Rev. Immunol. , 1996,16 :111-35 ;Toes & Schoenberger, Seminars in Immunology, 1998,10(6) :443-8)。使用 CD40 激動(dòng)劑的研究報(bào)道了對(duì) CD40 受體的刺激引發(fā)了與抗腫瘤活性相關(guān)的級(jí)聯(lián)效果。例如，已經(jīng)表明對(duì)抗原呈遞細(xì)胞上CD40 受體的刺激可增強(qiáng)它們的成熟、抗原呈遞功能、共刺激潛能及其免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放 (Lee 等，PNAS USA, 1999,96(4) :1421-6 ；Cella 等，J. Exp. Med. , 1996,184(2) :747-52)。 已經(jīng)報(bào)道⑶40激動(dòng)劑促進(jìn)了⑶40+腫瘤的凋亡并提高它們被樹突細(xì)胞加工的能力(von Leoprechting 等，Cancer Res. ,1999,59 1287-94 ；Sotomayo 等，Nature Medicine,1999, 5(7) :780-87 ；Eliopoulos 等，Mol. Cell Biol.，2000，29 (15) :5503-15 ;Ziebold 等，Arch. Immunol. Therapiae Experimentalis,2000,48(4) :225-33 ；Hoffmann 等，J. Immunol., 2001,24(2) :162-71)。已經(jīng)在動(dòng)物模型中說明了這些免疫刺激和直接抗腫瘤效果的重要性，其中已經(jīng)表明⑶40激動(dòng)劑抗體能防止腫瘤生長(zhǎng)并逆轉(zhuǎn)腫瘤耐受性(Diehl等，Nature Med.，1999，5 (7) :774-9 ；Francisco 等，Cancer Res.，2000,60 (12) :32225-31)。以下專利公開中涉及 CD40 抗體:U. S. 5，786，456 ；U. S. 5，674，492 ；WO 02/088186 ；US2003059427 ； US20020142358 ；WO 01/56603 ；U.S.5，801，227 ；EP806963 ；W088/06891 和 W094/04570。然而，對(duì)于CD40抗體還沒有描述高度有效的給藥方法和制劑。適用于這樣治療中的穩(wěn)定制劑也是有用的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療需要這樣治療的患者的癌癥的方法，包括將CD40激動(dòng)劑抗體或其片段給藥于所述患者，其中根據(jù)至少兩個(gè)循環(huán)的間歇給藥方案來給藥所述抗體，每個(gè)循環(huán)包括(a)給藥階段，該過程中將治療有效量的所述⑶40激動(dòng)劑抗體給藥于所述患者，和此后(b)靜息階段。一實(shí)施方案中，給藥產(chǎn)生了 0.0148/1111至1(^8/1111的抗體血漿濃度， 維持至少三小時(shí)，而靜息階段為至少1周。另一實(shí)施方案中，給藥階段為至少一天、1-5天或 1-3天。另一實(shí)施方案中，靜息階段為1-8、1-6周，2-5周，或3-4周。特定實(shí)施方案中，⑶40激動(dòng)劑抗體的治療有效量產(chǎn)生所述抗體約0. 03μ g/ml 至 10 μ g/ml,約 0. 03 μ g/ml 至 1 μ g/ml,約 0. 03 μ g/ml 至 0. 3 μ g/ml,或約 0. 1 μ g/ml 至 0.3 μ g/ml的血漿濃度，持續(xù)3至120小時(shí)。一些實(shí)施方案中，所指明的血漿濃度維持至少一天，24至30小時(shí)，24至36小時(shí)，24至48小時(shí)，24至72小時(shí)，24至96小時(shí)，或M至120 小時(shí)。一些實(shí)施方案中，血漿濃度維持3至96或12至72小時(shí)。特定實(shí)施方案中，在給藥階段過程中給藥的CD40激動(dòng)劑抗體的治療有效量為約 0. 03 至 3. 0mg/kg/ 天，0. 1 至 3. 0mg/kg/ 天，0. 1 至 1. 0mg/kg/ 天，或約 0. 1 至 0. 3mg/kg/ 天。一實(shí)施方案中，給藥所述劑量持續(xù)1-5天或1-3天，連續(xù)或隔天。如上結(jié)合腫瘤治療所述的，CD40激動(dòng)劑抗體的間歇給藥方案，在提高患者的免疫應(yīng)答中也是有用的，因此，本發(fā)明還提供了這樣的用途。特定實(shí)施方案中，患者免疫應(yīng)答的提高使得患者全血中B細(xì)胞上CD23或MHC-II表達(dá)的提高，例如，可以在給藥階段結(jié)束時(shí)進(jìn)行測(cè)量。一些實(shí)施方案中，將抗CD40抗體給藥于患有原發(fā)和/或聯(lián)合免疫缺陷的患者，包括⑶40-依賴性高-IgM性免疫缺陷綜合征、常見的可變型免疫缺陷、Bruton' s丙種球蛋白缺乏血癥、IgG亞類缺乏和X-連鎖的SCID(常見γ鏈突變)。一些實(shí)施方案中，給藥抗 CD40抗體來治療免疫抑制患者，例如由于化療，或具有免疫-衰弱疾病，包括任何獲得性免疫缺陷疾病，如HIV。一些實(shí)施方案中，給藥抗CD40抗體來提高老年患者的免疫力。一些實(shí)施方案中，給藥抗CD40抗體來治療細(xì)菌、病毒、真菌或寄生蟲感染的患者。一些實(shí)施方案中，可以將人激動(dòng)劑抗CD40抗體預(yù)防性地給藥于患者來預(yù)防感染或減少感染次數(shù)或減輕感染嚴(yán)重程度，這些患者由于年齡、疾病或總體差的健康狀況而易于受到感染的影響。本發(fā)明還提供了治療患者腫瘤的方法，包括給藥⑶40激動(dòng)劑抗體和DNA復(fù)制抑制劑，優(yōu)選鉬衍生物，尤其是順鉬。特定實(shí)施方案中，將順鉬靜脈內(nèi)給藥。一些實(shí)施方案中， 順鉬的給藥量為每m2患者體表面積約25至300mg，每m2約50至150mg，或每m2約75至 IOOmgo 一實(shí)施方案，以一次劑量給藥順鉬(例如，單次靜脈內(nèi)輸注)。另一實(shí)施方案中，在 2-5天內(nèi)給藥。特定實(shí)施方案中，聯(lián)合順鉬給藥的CD40抗體的給藥劑量為約0. 1至3. Omg/ kg,或約 0. 1 至 1. Omg/kg,或約 0. 1 至 0. 3mg/kg。另一方面中，順鉬的給藥聯(lián)合CD40抗體的間歇給藥方案，在一個(gè)或多個(gè)給藥階段或靜息階段中給藥順鉬。另一方面中，本發(fā)明涉及治療需要這樣治療的患者的腫瘤的方法，通過以低于 lmg/kg/天的劑量將CD40激動(dòng)劑抗體或其片段給藥于患者，其中由給藥抗體引起的患者 Cmax血清濃度低于50 μ g/ml。一實(shí)施方案中，劑量為0. 1至0. 3mg/kg,患者的抗體Cmax血清濃度為 0.5 M 10 μ g/ml。另一方面中，本發(fā)明涉及適于非腸道給藥的穩(wěn)定液體藥物制劑，包括pH為 5. 0-6. 0的抗⑶40抗體和藥物學(xué)上可接受的載體，制劑穩(wěn)定至少三個(gè)月。制劑優(yōu)選具有至少約5mg/ml的CD40抗體濃度。一實(shí)施方案中，制劑包括抗CD40抗體、醋酸鈉、氯化鈉和聚山梨酸酯80。優(yōu)選，其含有20mM醋酸鈉、140mM氯化鈉和0. aiig/mL聚山梨酸酯80?？耿?0 抗體優(yōu)選具有選自抗體21. 4. 1或3. 1. 1的抗體的氨基酸序列。附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示了在免疫細(xì)胞存在下⑶40激動(dòng)劑抗體抑制了⑶40(-)腫瘤K562的生長(zhǎng)。 在腫瘤攻擊時(shí)動(dòng)物接受單次注射(IP)21.4. 1或KLH。在第21天以mm2記錄每個(gè)個(gè)體動(dòng)物的腫瘤大小(每組10只動(dòng)物)。研究是至少5次單獨(dú)研究的代表。圖2顯示了⑶40激動(dòng)劑抑制了人乳房腫瘤細(xì)胞系BT474的生長(zhǎng)。數(shù)值表示注射后第53天的各個(gè)腫瘤測(cè)量值，每組使用6只動(dòng)物。研究是兩次單獨(dú)實(shí)驗(yàn)的代表。通過水平線表示每個(gè)處理組的平均值。圖3顯示⑶40激動(dòng)劑抑制了⑶40 (+)腫瘤的生長(zhǎng)，單獨(dú)或在免疫細(xì)胞存在下。在腫瘤攻擊時(shí)動(dòng)物接受單次注射21. 4. 1。(a)單獨(dú)注射腫瘤或(b)與人外周血T細(xì)胞和DC 一起。數(shù)據(jù)點(diǎn)表示每個(gè)個(gè)體動(dòng)物的腫瘤大小(mm2)。通過水平線表示每個(gè)處理組(N = 10) 的平均值。研究是至少3次單獨(dú)實(shí)驗(yàn)的代表。圖4顯示了⑶40激動(dòng)劑抗體延遲由B細(xì)胞淋巴瘤(Daudi)誘導(dǎo)的死亡率的效果。數(shù)據(jù)點(diǎn)指的是存活動(dòng)物的平均數(shù)目。每組N =10。圖5顯示了⑶40激動(dòng)劑抗體和順鉬聯(lián)合治療引起的腫瘤消退。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑CD40抗體”或“激動(dòng)劑抗CD40抗體”意思是當(dāng)加入表達(dá)⑶40的細(xì)胞、組織或生物體中時(shí)，特異性結(jié)合人⑶40分子并提高一種或多種⑶40活性至少約20%的抗體。一些實(shí)施方案中，抗體激活⑶40活性至少40%、50%、60%、70%、 80%或85%。一些實(shí)施方案中，在⑶40L存在下發(fā)生激活。一些實(shí)施方案中，使用全血表面分子上調(diào)測(cè)試來測(cè)量激活抗體的活性。另一實(shí)施方案中，使用測(cè)量IL-12釋放的樹突細(xì)胞測(cè)試來測(cè)量激活抗體的活性。另一實(shí)施方案中，使用體內(nèi)腫瘤模型來測(cè)量激活抗體的活性。如在此所用的術(shù)語(yǔ)“抗體”指的是完整抗體，或其與完整抗體競(jìng)爭(zhēng)特異性結(jié)合的結(jié)合片段。通過重組DNA技術(shù)，或通過對(duì)完整抗體的酶促或化學(xué)裂解來產(chǎn)生結(jié)合片段。結(jié)合片段包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv和單鏈抗體?？梢岳斫庠诖松婕巴暾?例如，整個(gè)、全長(zhǎng)等)抗體時(shí)包括重鏈具有末端賴氨酸缺失的抗體，其通常在重組表達(dá)過程中發(fā)生。優(yōu)選，激動(dòng)劑CD40抗體是人抗體。如在此所用的，術(shù)語(yǔ)“人抗體”意思是其中可變和恒定結(jié)構(gòu)域序列源自人序列的抗體。人CD40抗體詳細(xì)描述于2001年11月9日申請(qǐng)的U. S.臨時(shí)申請(qǐng)no. 60/348, 980和2002年11月8日申請(qǐng)的PCT國(guó)際申請(qǐng)No. PCT/ US02/36107(現(xiàn)在公開為WO 03/040170)中，整個(gè)公開內(nèi)容在此引入作為參考。人抗體在本發(fā)明的治療方法中提供了實(shí)質(zhì)性的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)轭A(yù)期它們可最小化與人患者中使用非人抗體相關(guān)的免疫原性和過敏性反應(yīng)。用于本發(fā)明的示范性人抗⑶40抗體包括具有指定為3. 1. 1,3. 1. 1H-A78T、 3. 1. 1H-A78T-V88A-V97A、7. 1. 2,10. 8. 3,15. 1. 1,21. 4. 1,21. 2. 1,22. 1. 1,22. 1. 1H-C109A、 23. 5. 1,23. 25. 1,23. 28. 1,23. 28. 1H_D16E、23. 29. 1,24. 2. 1、3. 1. 1H-A78T-V88A-V97A/3. 1 .1L-L4M-L83V和23. 28. 1L-C92A的抗體的氨基酸序列的抗體，以及包括任何示范性抗體的 CDR或可變區(qū)的抗體。識(shí)別相同或相似表位的抗體或其片段，和任一種示范性抗體一樣，也可以用于本發(fā)明中。即，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員基于在此所提供的公開內(nèi)容，可以理解與本發(fā)明抗體(例如，3. 1. 1,3. 1. 1Η-Α78Τ、3· 1. 1H-A78T-V88A_V97A、7. 1. 2,10. 8. 3,15. 1. 1,21. 4. 1,21. 2. 1、 22. 1. 1,22. 1. 1H-C109A、23. 5. 1,23. 25. 1,23. 28. 1,23. 28. 1H_D16E、23. 29. 1,24. 2. 1、3· 1. 1H-A78T-V88A-V97A/3. 1. 1L-L4M-L83V 和 23. 28. 1L-C92A，等)競(jìng)爭(zhēng)的抗體可以如在此別處所公開的一樣有用。使用本領(lǐng)域公知的表征抗體的方法可以容易地鑒定與在此列舉的抗體競(jìng)爭(zhēng)的目標(biāo)抗體。更具體地，評(píng)估抗體結(jié)合特征的測(cè)試以及將那些結(jié)合特征與另一種抗體相比較的測(cè)試，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。這樣的方法包括，但不限于，基于ELISA的測(cè)試， 使用BIAcore結(jié)合研究以及詳細(xì)描述于Walker等的US專利申請(qǐng)公開No. 2003/0157730A1 中的那些。如在此所用的關(guān)于抗體的術(shù)語(yǔ)“競(jìng)爭(zhēng)”，意思是第一個(gè)抗體與第二個(gè)抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，其中與第二個(gè)抗體不存在時(shí)第一個(gè)抗體的結(jié)合相比較，在第二個(gè)抗體存在下，可檢測(cè)到第一個(gè)抗體與其同源表位的結(jié)合降低?；蛘?，可以是(但無需是)在第一個(gè)抗體存在下， 可檢測(cè)到第二個(gè)抗體與其表位的結(jié)合也降低了。即，第一個(gè)抗體可以抑制第二個(gè)抗體與其表位的結(jié)合而第二個(gè)抗體沒有抑制第一個(gè)抗體與其表位的結(jié)合。然而，當(dāng)每個(gè)抗體可檢測(cè)地抑制另一個(gè)抗體與其同源表位或配體的結(jié)合，不管程度是相同、更高或更低，認(rèn)為抗體彼此相互“交叉競(jìng)爭(zhēng)”結(jié)合它們各自的表位。例如，交叉競(jìng)爭(zhēng)抗體可以結(jié)合本發(fā)明抗體(例如，3. 1. 1,3. 1. 1Η-Α78Τ、3· 1. 1H-A78T-V88A_V97A、7. 1. 2,10. 8. 3,15. 1. 1,21. 4. 1,21. 2. 1、 22. 1. 1,22. 1. 1H-C109A、23. 5. 1,23. 25. 1,23. 28. 1,23. 28. 1H_D16E、23. 29. 1,24. 2. 1、3· 1. 1H-A78T-V88A-V97A/3. 1. 1L-L4M-L83V 和 23. 28. 1L-C92A)結(jié)合的表位，或表位的一部分。 本發(fā)明包括競(jìng)爭(zhēng)和交叉競(jìng)爭(zhēng)抗體兩者。與產(chǎn)生這樣的競(jìng)爭(zhēng)或交叉競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)理(例如，位阻， 構(gòu)象改變或與共同表位或其片段結(jié)合等)無關(guān)，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于在此提供的教導(dǎo)將認(rèn)識(shí)到這樣的競(jìng)爭(zhēng)和/或交叉競(jìng)爭(zhēng)抗體被包括在內(nèi)并可用于在此所公開的方法中。此外，可以通過一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基的置換、添加或缺失來進(jìn)一步修飾示例抗體而不消除抗體結(jié)合抗原并發(fā)揮其激動(dòng)劑功能的能力。實(shí)際上，稱為“3. 1. 1H-A78T-V88A-V97A/3. 1. 1L-L4M-L83V”的抗體，在重鏈可變區(qū)中包括三個(gè)氨基酸置換，即氨基酸殘基編號(hào) 78的丙氨酸置換為蘇氨酸，氨基酸殘基編號(hào)88的纈氨酸置換為丙氨酸，和氨基酸殘基編號(hào) 97的纈氨酸置換為丙氨酸(SEQ ID NO :9)，所有均相對(duì)于抗體3. 1. 1的重鏈可變區(qū)的氨基酸序歹Ij (SEQ ID NO 1) ο 此外，3. 1. 1H-A78T-V88A-V97A/3. 1. 1L-L4M-L83V 抗體進(jìn)一步包括輕鏈可變區(qū)中氨基酸殘基編號(hào)4的亮氨酸至甲硫氨酸的氨基酸置換和氨基酸殘基編號(hào)83 的亮氨酸至纈氨酸的置換(SEQ I D NO :10)，與抗體3. 1. 1的輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列相比較(SEQ I D NO 3)。3. 1. 1 和 3. 1. 1H-A78T-V88A-V97A/3. 1. 1L-L4M-L83V 抗體的重鏈 (SEQ ID NO 2)和輕鏈(SEQ ID NO 4)恒定區(qū)的氨基酸序列是相同的。抗體3. 1. 1Η-Α78Τ -V88A-V97A/3. 1. 1L-L4M-L83V也稱為“3. 1. 1H3L2”來反映出相對(duì)于抗體3. 1. 1，該抗體包括重鏈中的三個(gè)氨基酸置換和輕鏈中的兩個(gè)氨基酸置換。因此，一些實(shí)施方案中，可以通過例如⑶R或框架區(qū)中一至十個(gè)，一至五個(gè)，或一至三個(gè)氨基酸殘基的置換、添加或缺失來修飾示例抗體。這些示例抗體和產(chǎn)生它們的方法詳細(xì)描述于2001年11月9日申請(qǐng)的U. S.臨時(shí)申請(qǐng)no. 60/；348，980和2002年11月8日申請(qǐng)的PCT國(guó)際申請(qǐng)No. PCT/US02/36107(W0 03/040170)中。然而，本發(fā)明不受限于這些或任何其他的氨基酸置換。相反，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)在此所提供的教導(dǎo)將認(rèn)識(shí)到本發(fā)明包括多種氨基酸置換。雜交瘤3. 1. 1,7. 1. 2、10. 8. 3、15. 1. 1和21. 4. 1根據(jù)布達(dá)佩斯條約于2001年8月 6日保藏于美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209。雜交瘤 21. 2. 1,22. 1. 1,23. 5. 1,23. 25. 1,23. 28. 1,23. 29. 1 和 24. 2. 1 于 2002 年7月16日保藏于ATCC。已經(jīng)指定雜交瘤為以下保藏編號(hào)
雜交瘤保藏No.3. 1. 1(LN 15848)PTA-36007. 1. 2(LN 15849)PTA-360110「8;3-("LrN"15-8-50)--P-T-A-36 0215. 1. 1(LN15851)PTA-360321.4. 1(LN15853)PTA-360521. 2. 1(LN15874)PTA-454922. 1. 1(LN15875)PTA-455023. 5. 1(LN15855)PTA-454823. 25.1 (LN15876)PTA-455123. 28.1 (LN15877)PTA-455223. 29.1 (LN 15878)PTA-455324. 2. 1(LN15879)PTA-4554這些抗體的序列是已知的，并描述于WO 03/040170中, 些抗體中兩個(gè)的重鏈和輕鏈的氨基酸序列抗體3. 1. 1
為了方便，以下顯示了這
權(quán)利要求
1.激活CD40活性至少40%的CD40激動(dòng)劑抗體或其片段用于制備治療患者的癌癥的藥物的用途，其中所述藥物適于根據(jù)至少兩個(gè)循環(huán)的間歇給藥方案給藥所述抗體，每個(gè)循環(huán)包括(a)給藥階段，該過程中將治療有效量的所述CD40激動(dòng)劑抗體給藥于所述患者，此后，(b)靜息階段；其中給藥的CID40激動(dòng)劑抗體的治療有效量是0. 03至3. Omg/kg/天，持續(xù)1-5天，連續(xù)或隔天；且靜息階段是1-8周。
2.激活CD40活性至少40%的CD40激動(dòng)劑抗體或其片段用于制備在患者中增強(qiáng)免疫應(yīng)答的藥物的用途，其中所述藥物適于根據(jù)至少兩個(gè)循環(huán)的間歇給藥方案給藥所述抗體， 每個(gè)循環(huán)包括(a)給藥階段，該過程中將治療有效量的所述⑶40激動(dòng)劑抗體給藥于所述患者，此后，(b)靜息階段；其中給藥的CD40激動(dòng)劑抗體的治療有效量是0. 03至3. Omg/kg/ 天，持續(xù)1-5天，連續(xù)或隔天；且靜息階段是1-8周。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中治療有效量產(chǎn)生所述抗體0.01 μ g/ml至10 μ g/ml的血漿濃度持續(xù)至少三小時(shí)，且靜息階段為至少1周。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中治療有效量產(chǎn)生0.03 μ g/ml至1. 0 μ g/ml的血漿濃度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，其中所述抗體選自具有抗體3.1. 1,3. 1. 1H-A78T、 3.1.1H-A78T-V88A-V97A.3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V、7.1. 2、 10. 8. 3,15. 1. 1,21. 4. 1,21. 2. 1,22. 1. 1,22. 1. 1H_C109A、23. 5. 1,23. 25. 1,23. 28. 1、 23. 28. 1H-D16E、23. 29. 1,24. 2. 1、3. 1. 1L-L4M-L83V 和 23. 28. 1L-C92A 的氨基酸序列的抗體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，其中所述抗體包括選自稱為3.1. 1,3. 1. 1H-A78T、 3. 1. 1H-A78T-V88A-V97A.3. 1. 1H-A78T-V88A-V97A/3. 1. 1L-L4M-L83V、7. 1. 2、 10. 8. 3,15. 1. 1,21. 4. 1,21. 2. 1,22. 1. 1,22. 1. 1H_C109A、23. 5. 1,23. 25. 1,23. 28. 1、 23. 28. 1H-D16E、23. 29. 1,24. 2. 1,3. 1. 1L-L4M-L83V 禾口 23. 28. 1L-C92A 的抗體的抗體的 CDR或可變區(qū)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，其中所述抗體與選自稱為3.1. 1,3. 1. 1H-A78T、 3. 1. 1H-A78T-V88A-V97A.3. 1. 1L-L4M-L83V、3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1. 1L-L4M-L8 3V、7. 1. 2,10. 8. 3,15. 1. 1,21. 4. 1,21. 2. 1,22. 1. 1,22. 1. 1H_C109A、23· 5. 1,23. 25. 1、 23. 28. 1,23. 28. 1H_D16E、23. 29. 1,24. 2. 1 和 23. 28. IL-C 92A 的抗體的 CD40 抗體結(jié)合相同的表位。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，其中所述抗體與選自稱為3.1. 1,3. 1. 1H-A78T、 3. 1. 1H-A78T-V88A-V97A、7. 1. 2,10. 8. 3,15. 1. 1,21. 4. 1,21. 2. 1,22. 1. 1,22. 1. 1H-C109A、 23. 5. 1,23. 25. 1,23. 28. 1,23. 28. 1H_D16E、23. 29. 1,24. 2. 1,3. 1. 1H-A78T-V88A-V97A/3. 1. IL -L4M-L83V和23. 28. 1L-C92A的抗體的CD40抗體競(jìng)爭(zhēng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，其中所述抗體具有選自21.4.1,3. 1. 1和3. 1. IH-A78T-V88A-V97A/3. 1. 1L-L4M-L83V 的抗體的氨基酸序列。
10.適于非腸道給藥的穩(wěn)定液體藥物制劑，包括pH5.0-6. 0的⑶40激動(dòng)劑抗體和藥物學(xué)上可接受的載體，所述制劑穩(wěn)定至少三個(gè)月，其中所述抗CD40抗體具有21. 4. 1抗體的氨基酸序列，其中所述抗體的濃度為至少約5mg/ml，且其中所述藥學(xué)上可接受的載體選自醋酸鈉、氯化鈉和聚山梨酸酯80。
11.權(quán)利要求10的制劑，含有醋酸鈉、氯化鈉和聚山梨酸酯80。
全文摘要
本發(fā)明涉及CD40抗體制劑和方法。具體而言，本發(fā)明提供了治療患者腫瘤的方法，包括根據(jù)間歇給藥時(shí)間表將CD40激動(dòng)劑抗體給藥于所述患者。本發(fā)明還提供了治療患者腫瘤的方法，包括給藥CD40激動(dòng)劑抗體和DNA復(fù)制抑制劑的組合。還提供了治療中所用的制劑。
文檔編號(hào)C07K16/28GK102552905SQ20121000286
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2004年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者J·D·庫(kù)斯馬諾, R·P·格拉杜, V·貝蒂安 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司