專利名稱：一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法
—種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是頭孢類抗生素藥物頭孢卡品酯生產(chǎn)時所需側(cè)鏈中間體的制備方法，即一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)的新制備工藝路線。
背景技術(shù)：
頭孢卡品酯是由日本鹽野義制藥公司開發(fā)的新一代口服頭孢抗生素藥物，于1997年上市。其經(jīng)腸道吸收進(jìn)入體內(nèi)，在高效抑制革蘭氏陽性菌、陰性菌的同時還強有力地抑制金黃色葡萄球菌，因此在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于:(I)以鹵代乙酰乙酸酯為原料，低溫下與正丙醛發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)生成順式_2_鹵代乙?；?2-戊烯酸酯I ; (2) I繼而與N-叔丁氧羰基硫脲2進(jìn)行Hantzsch噻唑合成反應(yīng)生成完全順式的2- (2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3 ; (3) 3在堿性條件下水解，再經(jīng)酸化最終獲得目標(biāo)產(chǎn)物順式-2- (2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4。
2.如權(quán)利要求1所述的一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，整個制備過程所經(jīng)歷的工藝步驟為: (1)在有機溶劑中，化學(xué)計量的鹵代乙酰乙酸酯與化學(xué)計量的正丙醛在催化劑存在下于低溫進(jìn)行Knoevenagel縮合反應(yīng)生成完全順式的2_鹵代乙?；鵢2_戍烯酸酯1:
3.如權(quán)利要求1或者2所述的一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，在所述的工藝步驟(I)中，所述的鹵代乙酰乙酸酯中的鹵代是指氯代、溴代、碘代，酯是指C1 C6低碳醇所對應(yīng)的酯。
4.如權(quán)利要求3所述的一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，所述的酯優(yōu)選為反應(yīng)活性好的4-溴乙酰乙酸乙酯或甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，(1)以鹵代乙酰乙酸酯為原料，低溫下與正丙醛發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)生成順式-2-鹵代乙?；?2-戊烯酸酯1；(2)1繼而與N-叔丁氧羰基硫脲2進(jìn)行Hantzsch噻唑合成反應(yīng)生成順式2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3；(3)3在堿性條件下水解，再經(jīng)酸化后最終得到目標(biāo)產(chǎn)物順式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4。本發(fā)明的優(yōu)點是直接使用叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的N-叔丁氧羰基硫脲2進(jìn)行Hantzsch噻唑合成反應(yīng)，可以單一合成完全順式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4，消除了分離的難點，提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率；工藝路線設(shè)計合理，步驟簡潔，條件溫和，操作簡單，環(huán)境污染少，反應(yīng)收率高，適于規(guī)模化生產(chǎn)。
文檔編號C07D277/44GK103193731SQ201210005520
公開日2013年7月10日 申請日期2012年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月9日
發(fā)明者冀亞飛, 翟嬌嬌, 江健安, 黃偉彬, 杜彩彥, 王毅 申請人:華東理工大學(xué)