專(zhuān)利名稱(chēng)：吡咯酮類(lèi)化合物及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說(shuō)，是吡咯酮類(lèi)化合物及其作為藥物的用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
p53蛋白是一種抑癌蛋白，它的失活與50% 60%的癌癥發(fā)生密切相關(guān)。其原因可能是P53抑癌蛋白的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域連接有細(xì)胞癌蛋白，如最早在小鼠細(xì)胞系的雙微染色體基因擴(kuò)增中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)基因(murine double minute 2, MDM2),在鼠和人(同源基因?yàn)?HDM2)的多處組織都有表達(dá)。(Michael S C, et al. Regulation of p53 stability and activity in response to genotoxic stress[J]. Mvta Res, 2000,462 :179-188.)近年來(lái)p53抑癌基因的發(fā)現(xiàn)極大的促進(jìn)了腫瘤發(fā)病機(jī)制以及抗腫瘤藥物的研究， 大量的研究證明編碼的P53蛋白在細(xì)胞周期調(diào)控、DNA修復(fù)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方面均具有關(guān)鍵性作用，癌癥病人出現(xiàn)P53基因的功能缺失性突變，是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的迅速生長(zhǎng)的主要原因，重組人P53腺病毒注射液在我國(guó)的上市充分說(shuō)明了 p53是有效的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)， 使得以P53為作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究成為一個(gè)熱點(diǎn)。分子生物學(xué)研究表明細(xì)胞中存在的MDM2(Murine Double Minute 2)蛋白是p53主要的負(fù)性調(diào)節(jié)子之一，p53能激活MDM2 轉(zhuǎn)錄，MDM2反過(guò)來(lái)又能抑制p53活性，形成自動(dòng)調(diào)節(jié)反饋環(huán)，以保持正常情況下p53和MDM2 都處于低水平狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞內(nèi)MDM2的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致p53因其泛素化而快速降解，從而影響了 p53 對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制。(U. M. Moll, 0. Petrenko. The MDM2_p53 Interaction. Molecular Cancer Research. 2003，I : 1001-1008)p53_MDM2 復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)闡明了 P53與MDM2的作用模式，p53的關(guān)鍵性氨基酸Phe19、Trp23和Leu26插入MDM2的活性腔形成三個(gè)疏水性作用力。(P. H. Kussie, S. Gorina, V. Marechal, and et al. Structure of the MDM2oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain. Science. 1996,274 :948-953)這一發(fā)現(xiàn)使得以p53_MDM2結(jié)合為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物研究成為近年來(lái)的一個(gè)主要領(lǐng)域，早期的小分子抑制劑的研究主要集中在多肽及其類(lèi)似物，合成的八肽AP和天然產(chǎn)物環(huán)九肽chlOTofusin都具有優(yōu)異的抑制活性，但由于肽類(lèi)化合物的細(xì)胞滲透能力差致使抗腫瘤活性并不理想。(C. Garcia-Echeverria, P. Chene and M. JJ Blommers. Discovery of potent antagonists of the interaction between human double minute 2and tumor suppressor p53. Journal Medicinal Chemistry. 2000,43 3205-3208)近年來(lái)非肽類(lèi)小分子p53-MDM2結(jié)合抑制劑成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外研究者采用虛擬高通量篩選先后獲得多種結(jié)構(gòu)類(lèi)型的小分子抑制劑，主要包括順式咪唑啉類(lèi)(Nutlins)、螺卩引哚滿(mǎn)酮類(lèi)(Spiro-oxindoles) >1,4-苯并二氮卓-2,5- 二酮類(lèi) (Benzodiazepinediones)三大結(jié)構(gòu)類(lèi)型，其中Roche公司的未公開(kāi)化合物R05045337目前處于 I 期臨床(Melissa Millard, Divya Pathania, Fedora Grande, Shili Xu, and Nouri Neamati*. Small-Molecule Inhibitors of p53~MDM2Interaction the 2006-2010Update. Current Pharmaceutical Design, 2011,17, 536-559)。這些小分子抑制劑在體內(nèi)外較肽類(lèi)化合物都表現(xiàn)出了較優(yōu)的抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的非肽類(lèi)小分子P53-MDM2結(jié)合抑制劑，具體為吡咯酮類(lèi)化合物。本發(fā)明的另一目的提供該吡咯酮類(lèi)化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，該類(lèi)化合物可提高P53-MDM2/X蛋白相互作用抑制活性。本發(fā)明通過(guò)對(duì)商業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)的虛擬篩選得到全新結(jié)構(gòu)的小分子抑制劑，通過(guò)結(jié)構(gòu)改造改進(jìn)其性質(zhì)，進(jìn)一步提高其抑制活性。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下作為本發(fā)明的第一方面，一種吡咯酮類(lèi)化合物，包括光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、順?lè)串悩?gòu)體以及任意組合或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)如式(I);
權(quán)利要求
1.一種吡咯酮類(lèi)化合物，包括光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、順?lè)串悩?gòu)體或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)如式(I)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種吡咯酮類(lèi)化合物，其特征在于，其中的R1是苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)碘苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)輕基苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基、 鄰氟苯基、鄰氯苯基、鄰溴苯基、鄰碘苯基、鄰硝基苯基、鄰輕基苯基、鄰甲氧基苯基、間氟苯基、間氯苯基、間溴苯基、間碘苯基、間硝基苯基、間羥基苯基、間甲氧基苯基或二氯苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種吡咯酮類(lèi)化合物，其特征在于，其中的R2是苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)碘苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)輕基苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)叔丁基苯基、萘基、鄰氟苯基、鄰氯苯基、鄰溴苯基、鄰碘苯基、鄰硝基苯基、鄰輕基苯基、鄰甲氧基苯基、間氟苯基、間氯苯基、間溴苯基、間碘苯基、間硝基苯基、間羥基苯基、間甲氧基苯基、二甲基苯基、二氯苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或鄰氯吡啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種吡咯酮類(lèi)化合物，其特征在于，其中的R3是苯胺基、 對(duì)氟苯胺基、對(duì)氯苯胺基、對(duì)溴苯胺基、對(duì)碘苯胺基、對(duì)甲基苯胺基、對(duì)乙基苯胺基、對(duì)三氟甲氧基苯胺基、鄰溴苯胺基、間溴苯胺基、二氯苯胺基、R-節(jié)胺基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環(huán)己氧基、2-氟乙氧基、甲氧基乙氧基或芐氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種吡咯酮類(lèi)化合物，其特征在于，其中的R4是氯、溴、 咪唑基或吡啶基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種吡咯酮類(lèi)化合物，其特征在于，其中的η為1、2或3。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種吡咯酮類(lèi)化合物，其特征在于，化合物選自I-(3- (1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-氟苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5Η)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(2，4-二甲基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I - (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (6-氯吡啶基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (3-噻吩)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (2-萘基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-羥基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(5-羥基-2-硝基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I- (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (3-硝基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(2，4- 二氯苯基)-3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (2-吡啶)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(3，5- 二甲基苯基)-3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (3-吡啶)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(4-叔丁基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(4-三氟甲基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (2-溴苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (2-噻吩)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I- (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-硝基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (2-羥基苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 I- (3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (2-呋喃)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲?；?-5-(4-氟苯基)_3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-1-(3-溴丙基)-3-羥基-IH-吡咯-.2 (5H)-酮、.4-苯甲酰基-5- (4-氯苯基)-I-(3-氯丙基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、.4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-I-(3-氯丙基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、.4-苯甲?；?1-(3-氯丙基)-3-羥基-5-對(duì)甲苯基-IH-吡咯-2(5H)_酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-氯苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲?；?-5-(4-溴苯基)-3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羥基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羥基-4-(2-硝基苯甲酰基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(2-氯苯甲?；?_3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯甲?；?_3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯甲?；?_3_羥基-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-溴苯基)-3-羥基-4-(4-碘苯甲?；?_1Η_吡咯-2(5Η)_ 酮、4-苯甲?；?5- (4-氯苯基)-3-羥基-I- (3-嗎啉丙基)-IH-吡咯-2 (5Η)-酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(4-氟苯基)-3-羥基-4-(4-硝基苯甲?；?-1Η_吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4- (4-氟苯甲酰基)-3-羥基-5- (4-三氟甲基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (2-氟苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、I - (3- (1H-咪唑)丙基)-3-羥基-4- (3-羥基苯甲?；?-5- (3-羥基苯基)- IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (3-溴苯基)-3-羥基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-溴苯甲酰基)-3-羥基-5-(4-硝基苯基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-氟苯甲?；?-3-羥基-5-(4-硝基苯基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、I- (3- (1H-咪唑)丙基)-3-羥基-4- (4-甲基苯甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-羥基-5-(4-硝基苯基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯甲?；?-5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、I-(3- (1H-咪唑)丙基)-3-羥基-4- (4-碘苯甲?；?-5- (4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-3-羥基-4-(4-硝基苯甲?；?-5-(4-硝基苯基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮、1-(3-(1Η-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羥基-4-(4-硝基苯甲酰基)-1Η-吡咯-2(5H)_ 酮、.1-(3_(1H-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-3_羥基-4-(4-甲基苯甲?；?_1H_吡 咯-2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)-4-(4_溴苯甲酰基)-5-(2_溴苯基)-3_羥基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-4-(4_氯苯甲?；?_3_羥基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-4-(3，4- 二氯苯甲酰基)-3-羥基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羥基-4-(4-甲氧基苯甲?；?-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-(1H-咪唑)丙基)-5-(2-溴苯基)-3-羥基-4-(3-甲氧基苯甲?；?-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-4-(2_氯苯甲?；?_3_羥基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3_(1H-咪唑)丙基)-5-(2_溴苯基)-3_羥基-4-(2-硝基苯甲?；?_1H_吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3- (1H-咪唑)丙基)-5- (2-溴苯基)-4- (4-氟苯甲?；?-3-羥基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3- (1H-咪唑)丙基)-5- (2-溴苯基)-3-羥基-4- (4-碘苯甲?；?-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.4-苯甲?；?5- (4-叔丁基苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4_苯甲?；?5-(4-氟苯基)-3_羥基_1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、.4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、.4_苯甲?；?5-(4-氯苯基)-3_羥基_1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、.4-苯甲?；?5-(4-硝基苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、 4-苯甲酰基-3-羥基-5- (2-萘基)-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、.4-苯甲?；?5- (4-甲氧基苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲?；?3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-5- (4-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲?；?5-(2，4-二甲基苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-111-吡咯-2(511)-酮、 4-苯甲?；?5- (2,4- 二氯苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲酰基-5- (3，5- 二甲基苯基)-3-羥基-1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲?；?3-羥基一5- (3-羥基苯基)1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 4-苯甲?；?5-(2-溴苯基)-3_羥基-1-(吡啶-3-甲基)-lH-吡咯-2(5H)_酮、.1-(3- (1H-咪唑)丙基)-3-氨基-4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-1H-吡咯-2 (5H)-酮、 (E/Z)-1-(3_(1H-咪唑)丙基)-5-(4_溴苯基)-3_羥基_4_((羥胺基)苯基)甲 基)-lH-吡咯 _2(5H)_ 酮、.l-(3-(lH-咪唑)丙基)_4_苯甲?；?5-(4-溴苯基)_3_異丙胺基-1H-吡 咯-2(5H)_ 酮、.1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯 KMD-i-G-.j (5H)-1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯-2制)_ 1-(3-咯 KMD-i-G-i-G-咯 KMD-i-G-i-G-1-(3-咯 KMD-i-G-i-G-1-(3-咯 KMD-i-G-i-G-咯-2(M^)-l-(3--(3-H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(4-溴苯基)-3-(4-甲基苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(4-溴苯基)-3-(4-乙氧基苯胺)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(4-溴苯基)-3-(4-碘苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-溴苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-3- (4-三氟甲氧基苯胺)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(4-溴苯基)-3-(3-溴苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2-溴苯胺)-1Η-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-(2，4- 二氯苯胺)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?3-芐胺-5- (4-溴苯基)-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(4-溴苯基)-3-((R)-I-苯乙胺)-IH-吡酮(非對(duì)映異構(gòu)體)、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5- (4-溴苯基)-3-苯胺-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-3-乙氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲酰基-5-(4-溴苯基)-3-異丙氧基-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-3-戊氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-3- 丁氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5-(4-溴苯基)-3-環(huán)己氧基-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-3-芐氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-3- (2-甲氧基乙氧基)-IH-吡酮、H-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-3-丙氧基-IH-吡咯-2 (5H)-酮，或LH-咪唑)丙基)-4-苯甲?；?5- (4-溴苯基)-3- (2-氟乙氧基)-IH-吡咯-2(5H)_ 酮。
8.一種如根據(jù)權(quán)利要求I所述的吡咯酮類(lèi)化合物的制備方法，步驟如下第一步，通過(guò)各種2-羥基-4-苯基-4-氧代-2- 丁烯酸甲酯、相應(yīng)的醛與相應(yīng)的胺在·1,4-二氧六環(huán)中進(jìn)行三組分反應(yīng)得到吡咯酮基本母核；第二步，通過(guò)微波或Mitsunobu反應(yīng)得到苯胺基或烷氧基取代的吡咯酮；第三步，通過(guò)R-苯乙胺拆分或手性制備得到光學(xué)異構(gòu)體。
9.一種如權(quán)利要求I至7任一所述的吡咯酮類(lèi)化合物在制備P53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制劑中的用途。
10.一種如權(quán)利要求I至7任一所述的吡咯酮類(lèi)化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡咯酮類(lèi)化合物及其作為藥物的用途。本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)如式(I)所示，包括光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、順?lè)串悩?gòu)體以及任意組合或其藥用鹽。本發(fā)明的化合物可作為p53-MDM2/X蛋白相互作用小分子抑制劑，可制備抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102603717SQ20121000556
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月9日
發(fā)明者姚建忠, 莊春林, 張萬(wàn)年, 盛春泉, 繆震元, 郭子照 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)