專利名稱：一種抑制二肽激肽酶的化合物及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抑制二肽激肽酶(DPP-IV)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，還涉及該類化合物的制備方法，以及這類化合物在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種多病因的代謝性疾病，是由于胰島素的絕對(duì)或相對(duì)不足造成血糖升高而引起的機(jī)體代謝紊亂。糖尿病嚴(yán)重影響人類健康并伴有多種并發(fā)癥。糖尿病主要可以劃分為兩種胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)。 其中II型糖尿病最為常見，占糖尿病病人的90%以上。糖尿病的并發(fā)癥包括高血脂、高血壓、視網(wǎng)膜疾病和腎功能不全。目前糖尿病治療藥物的研究多是針對(duì)II型糖尿病展開的。 傳統(tǒng)的降糖藥物種類繁多，主要有三大類胰島素增敏劑，包括雙胍類(如二甲雙胍)和噻唑烷二酮類(如比格列酮)；胰島素促分泌劑，包括磺酰脲類(如比格列嗪)；以及α-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)等。然而這些藥物都伴有如血糖降低、體重增加等副作用。因此，臨床上迫切需要開發(fā)新型的降糖藥物。二肽激肽酶-IV (DPP-IV)的缺乏可維持高血糖素樣肽1 (GLP-1)的活性和高胰島素水平，其結(jié)果是降低血糖水平，因此這就可能是糖尿病治療的新靶點(diǎn)。DPP-IV是一種廣泛分布于體內(nèi)的糖蛋白，其功能類似于絲氨酸蛋白酶，通過對(duì)多肽的剪切使其失活，從而達(dá)到調(diào)節(jié)生理功能的作用。GLP-I在糖代謝中起著重要作用，例如，(I)GLP-I強(qiáng)化胰島素的分泌；(2)、表達(dá)胰島素分泌所必需的基因；(3)刺激誘導(dǎo)胰島細(xì)胞的分化；(4)抑制胰高血糖素的分泌；(5)抑制消化器官的分泌和蠕動(dòng)；(6)抑制食欲。因此，GLP-I制約了食物的攝入，延遲了食物的消化和吸收過程，提高了血糖利用。因此，基于GLP-I的治療方案可以有效地控制血糖，但是GLP-I作為DPP-IV的底物，半衰期很短，分泌后Ι-aiiin內(nèi)就被DPP-IV迅速切斷失活。因此，使用DPP-IV抑制劑可以通過阻斷GLP-I的失活機(jī)制維持 GLP-I的活性，從而可以治療和預(yù)防各種與糖代謝有關(guān)的疾病，特別是非胰島素依賴型糖尿病(II 型糖尿病)(E. Matteucci, 0. Giampietro, Curr. Med. Chem.，2009，16，2943)。目前上市的治療II型糖尿病的DPP-IV抑制劑包括Sitagliptin，Saxagliptin, Linagliptin, Alogliptin, Vildagliptin0這些化合物具有較好的安全性和耐受性，目前還沒有發(fā)現(xiàn)使用的病人有體重增加或者潛在的體重減少以及水腫等癥狀(G. R. Lankas, et al. , Diabetes, 2005, 54，2988)0然而盡管高活性的DPP-IV抑制劑很多，對(duì)DPP-IV 的選擇性、特異性等問題依然難以解決。因此，急需開發(fā)更多更好更新的DPP-IV抑制藥物來滿足臨床用藥的需要(S. H. Havale, M. Pal, Bioorg. Med. Chem.，2009，17， 1783)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的提供一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通式如下(V):
權(quán)利要求
1.一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通式如下
2.一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，通過以下具體步驟實(shí)現(xiàn)(1)式I化合物在堿性條件下與式II化合物進(jìn)行Williamson反應(yīng)得式III化合物，反應(yīng)在極性溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度80-120°C，得到的產(chǎn)品以柱層析純化；(2)式III化合物在中性或堿性條件下與式IV化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得到式V化合物，反應(yīng)在質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為室溫，得到的產(chǎn)物通過柱層析方法純化；(3)式V的化合物溶于甲醇中，加入適量的酸，旋干溶劑，得到式V化合物；其中A，X，R, R1, &的定義與權(quán)利要求1相同；Hal選自氯或溴；反應(yīng)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)中極性溶劑選用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)中堿性物質(zhì)選用碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀；催化劑選用碘化亞銅、溴化亞銅或氯化亞銅。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，步驟(2)中質(zhì)子性溶劑選用甲醇、乙醇、甲醇 水、乙醇 水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所用的還原試劑選用硼氫鈉鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，步驟(3)中酸選用鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或草酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一類抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，通過Vilsmeier反應(yīng)，Williamson反應(yīng)和還原胺化反應(yīng)得到。經(jīng)初步的藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的化合物對(duì)DPP-IV有較強(qiáng)的抑制作用，并對(duì)正常大鼠有明顯的降糖作用，且沒有肝毒性，可在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明設(shè)計(jì)合理，制備方法合成路線簡短，原料廉價(jià)易得，適于實(shí)用。結(jié)構(gòu)通式如下。
文檔編號(hào)C07D241/20GK102532009SQ20121000885
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月12日
發(fā)明者何俏軍, 吳昊姝, 楊波, 蔣超意, 陳建忠 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)