專利名稱：一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備新方法，屬于化學制備技術領域。
背景技術：
4-羥基-2-甲氧基苯甲醛為醫(yī)藥中間體，還可用于固相蛋白質(zhì)合成方面，用于酸敏型樹脂鏈接。4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(4-Hydroxy-2_methoxybenzaldehyde)， CAS 號18278-34-7
分子式C8H8O3
分子量152. 15本發(fā)明提供一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，該制備方法反應條件溫和，產(chǎn)物質(zhì)量好、收率高，易于實現(xiàn)。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術方案為
一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，包括如下步驟
(1)以間羥基苯甲醚(又名3-羥基苯甲醚、3-甲氧基苯酚、間甲氧基苯酚)為主原料， 將間羥基苯甲醚溶入無水乙酸中，加入離子液體催化劑進行酯化反應，酯化反應完成后減壓蒸餾分離得3-乙酰氧基苯甲醚；其中，各物料投料重量比為間羥基苯甲醚無水乙酸 離子液體催化劑=1 0. 90 1· 21 0. 08 0. 1 ；
(2)將上述所得3-乙酰氧基苯甲醚與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氯氧磷經(jīng)維爾斯邁爾反應(Vilsmeier reaction)引入醛基生成反應液；其中，各物料投料重量比為3_乙酰氧基苯甲醚N，N- 二甲基甲酰胺三氯氧磷=1 1. 02^1. 16 1. l(Tl. 20，將所得反應液緩慢滴入三倍量的水中，滴加完畢后再進行充分攪拌，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛；繼續(xù)升溫、攪拌脫除乙?；赡繕水a(chǎn)物、靜置分層得有機層，水洗有機層、蒸餾脫除有機層水分得4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(純度99. 6%)，摩爾收率90%以上。所述步驟(1)中，酯化反應時的溫度為5(T80°C。
為白色晶體，熔點158-159°C，可溶于乙醚及乙酸乙酯等有機溶劑。本發(fā)明為該化合物的一條合成路線，未見文獻記載。

發(fā)明內(nèi)容
3
所述步驟(2)中，維爾斯邁爾反應時的溫度為-纊_2°C，反應時間為1小時。所述步驟(2)中，將所得反應液緩慢滴入三倍量的水中時，控制水溫不超過20°C， 且滴加完畢后再進行充分攪拌30分鐘，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛。所述步驟(2)中，所生成的2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛繼續(xù)升溫至5(T55°C，并進行充分攪拌1小時脫除乙?；赡繕水a(chǎn)物。所述離子液體催化劑為1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑溴鹽中的任意一種。本發(fā)明在第一步采用了無毒無害的離子液體為酯化催化劑，反應過程基本無三廢產(chǎn)生，反應中唯一產(chǎn)生副產(chǎn)物為水，離子液體、未反應乙酸可套用，以間羥基苯甲醚計產(chǎn)物 3-乙酰氧基苯甲醚收率97%，純度99. 7%。傳統(tǒng)的酯化反應采用無機強酸做酯化催化劑對設備產(chǎn)生強腐蝕并且廢酸處理難，而用固體超強酸等做催化劑產(chǎn)品收率又低(一般在80%以下)。第二步反應利用乙酰氧基的空間位阻效應，經(jīng)維爾斯邁爾反應(Vilsmeier reaction)很好地在甲氧基的鄰位引入醛基，經(jīng)多次實驗結(jié)果表明，未檢測到其他位置的副產(chǎn)物產(chǎn)生；同時巧妙地利用在維爾斯邁爾反應結(jié)束后的水解過程產(chǎn)生的強酸性條件，控制好溫度條件脫除乙?；?，得目標物純度達到99. 6%。本發(fā)明整個工藝過程反應條件溫和，產(chǎn)物質(zhì)量好、收率高，易于實現(xiàn)，是一條工業(yè)化生產(chǎn)4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的好方法。上述間羥基苯甲醚選用北京恒業(yè)中遠化工有限公司生產(chǎn)的間羥基苯甲醚 99%min ；1_ 丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽選用中科院蘭州化學所的1_ 丁基_3_甲基咪唑醋酸鹽98%min ；1- 丁基-3-甲基咪唑溴鹽選用中科院蘭州化學所的1_ 丁基_3_甲基咪唑溴鹽 98%min。
具體實施例方式
本發(fā)明一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法包括如下步驟
第-
-步羥基保護
)H
-
以間羥基苯甲醚(又名3-羥基苯甲醚、3-甲氧基苯酚、間甲氧基苯酚)為主原料，將間羥基苯甲醚溶入無水乙酸中，加入離子液體催化劑進行酯化反應，酯化反應時的溫度為 5(T80°C，酯化反應完成后減壓蒸餾分離得3-乙酰氧基苯甲醚(純度99. 796，收率97%)； 其中，各物料投料重量比為間羥基苯甲醚無水乙酸離子液體催化劑=1 0. 90^1.21 0. 08、. 1。離子液體催化劑為1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑溴鹽中的
任意一種。
第:步在甲氧基鄰位定向弓丨入醛基、再脫除乙酰基得目標產(chǎn)物
權(quán)利要求
1. 一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)以間羥基苯甲醚為主原料，將間羥基苯甲醚溶入無水乙酸中，加入離子液體催化劑進行酯化反應，酯化反應完成后減壓蒸餾分離得3-乙酰氧基苯甲醚；其中，各物料投料重量比為間羥基苯甲醚無水乙酸離子液體催化劑=1 0. 90 1· 21 0. 08 0. 1 ；(2)將上述所得3-乙酰氧基苯甲醚與N，N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷經(jīng)維爾斯邁爾反應引入醛基生成反應液；其中，各物料投料重量比為3-乙酰氧基苯甲醚N，N-二甲基甲酰胺三氯氧磷=1 1. 02^1. 16 1. l(Tl. 20，將所得反應液緩慢滴入三倍量的水中，滴加完畢后再進行充分攪拌，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛；繼續(xù)升溫、攪拌脫除乙?；赡繕水a(chǎn)物、靜置分層得有機層，水洗有機層、蒸餾脫除有機層水分得4-羥基-2-甲氧基苯甲
2.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中，酯化反應時的溫度為5(T80°C。
3.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，維爾斯邁爾反應時的溫度為-纊-2°C，反應時間為1小時。
4.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，將所得反應液緩慢滴入三倍量的水中時，控制水溫不超過20°C，且滴加完畢后再進行充分攪拌30分鐘，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛。
5.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，所生成的2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛繼續(xù)升溫至5(T55°C，并進行充分攪拌1小時脫除乙?；赡繕水a(chǎn)物。
6.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備方法，其特征在于所述離子液體催化劑為1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑溴鹽中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體4-羥基-2-甲氧基苯甲醛的制備新方法，屬于化學制備技術領域，包括如下步驟(1)以間羥基苯甲醚、無水乙酸、離子液體催化劑為原料進行酯化反應，酯化反應完成后減壓蒸餾分離得3-乙酰氧基苯甲醚；(2)將上述所得3-乙酰氧基苯甲醚與N，N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷經(jīng)維爾斯邁爾反應引入醛基生成反應液將反應液滴入水中，滴加完畢后再進行充分攪拌，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛；繼續(xù)升溫、攪拌脫除乙?；赡繕水a(chǎn)物、靜置分層得有機層，水洗有機層、蒸餾脫除有機層水分得4-羥基-2-甲氧基苯甲醛。本發(fā)明整個工藝過程反應條件溫和，產(chǎn)物質(zhì)量好、收率高，易于實現(xiàn)。
文檔編號C07C45/65GK102557903SQ20121000987
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月13日
發(fā)明者施根祥, 朱曉東, 王宇 申請人:浙江龍華精細化工有限公司