專利名稱：庚酸睪酮的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于庚酸睪酮制備技術領域。具體涉及一種庚酸睪酮具體的合成工藝的改進。
背景技術：
庚酸睪酮是人體分泌的一種重要生理活性物質，對于保持正常體能和性機能、延長人的生理和心理壽命等都發(fā)揮著極其重要的作用。主要用于男性性功能減退癥、無睪癥及隱睪癥或垂體功能減退的替代治療以及晚期乳腺癌的治療。藥理作用為促進蛋白質合成，抑制蛋白質分解，促進肌肉生長，增加體重，刺激骨髓紅細胞增生等。目前有關庚酸睪酮的合成方法通常為將4-雄烯二酮(4一AD)通過還原得到睪酮和二醇，然后通過氧化，得到睪酮；睪酮、吡啶、庚酸酐、醋酸乙酯反應得庚酸睪酮。
權利要求
1.一種庚酸睪酮的制備方法，其特征是包括以下工藝步驟⑴、醚化反應投料比為4一AD 無水乙醇原甲酸三乙酯吡啶溴氫酸鹽=1 0. 9 1. 1 :0. 7 0.9 :0. 0045 0. 0055 ；將無水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反應罐，加入4一AD，待溶解后，加入吡啶溴氫酸鹽，控制溫度為42 45°C，反應7. 5 8. 5小時；降溫并控制溫度在0 5°C，保溫攪拌0. 8 1. 2小時；在0士2°C下，冷凍結晶，離心得醚化物；⑵、還原水解反應投料比為醚化物硼氫化鈉或硼氫化鉀甲醇1 鹽酸氫氧化鈉=1 0. 12 0. 18 :9 11:0. 7 0. 9 :0. 3 0. 7 ；將醚化物、甲醇在攪拌下，降溫至0士2°C時，投入硼氫化鈉或硼氫化鉀，在0. 8 1. 2小時內分批投入，投完后，在一 2 5°C，保溫反應0. 8 1. 2小時，調溫至10士5°C，調加12%鹽酸，調PH至1. 8 2. 2，保溫反應0. 8 1. 2小時；用氫氧化鈉調PH7 ；加水濃縮、析出、離心，得睪酮；⑶、鹵代反應投料比為睪酮苯吡啶庚酰氯甲醇1 鹽酸=1:5. 8 6. 2:0. 8 1. 2:0. 75 0. 85 3. 3 3. 7 :0. 5 0. 7 ；將睪酮、苯、吡啶抽入反應罐中溶解，在5 IO0C，滴加庚酰氯，溫度控制在5 10°C，控制在0. 8 1. 2小時內滴完，保溫0. 45 0. 55小時后，抽入1 鹽酸，攪拌0. 24 0. 26小時，靜置0. 24 0. 26小時，分去水層；將料液進行真空濃縮，濃縮至干；然后抽入甲醇，緩慢升溫至50°C，使全部溶解，過濾；濾液，結晶，離心，得庚酸睪酮。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種庚酸睪酮的制備方法，其特征是包括以下工藝步驟⑴、醚化反應投料比為4一AD 無水乙醇原甲酸三乙酯吡啶溴氫酸鹽=1 0. 95 1. 05 0. 75 0. 85 :0. 0048 0. 0052 ；將無水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反應罐，加入4一AD，待溶解后，加入吡啶溴氫酸鹽，控制溫度為42 45°C，反應7. 5 8. 5小時；降溫并控制溫度在0 5°C，保溫攪拌0. 8 1. 2小時；在0士2°C下，冷凍結晶，離心得醚化物；⑵、還原水解反應投料比為醚化物硼氫化鈉或硼氫化鉀甲醇1 鹽酸=1 0. 14 0.16 9. 5 10. 5:0. 75 0. 85 ；將醚化物、甲醇在攪拌下，降溫至0士2°C時，投入硼氫化鈉或硼氫化鉀，在0. 8 1. 2小時內分批投入，投完后，在一 2 5°C，保溫反應0. 8 1. 2小時，調溫至10士5°C，調加1 鹽酸，調PH至1. 8 2. 2，保溫反應0. 8 1. 2小時；加水濃縮、析出、離心，得睪酮；⑶、鹵代反應投料比為睪酮苯吡啶庚酰氯甲醇1 鹽酸=1:5. 9 6. 1:0. 9 1.1:0. 78 0. 82 3. 4 3. 6 :0. 55 0. 65 ；將睪酮、苯、吡啶抽入反應罐中溶解，在5 10°C，滴加庚酰氯，溫度控制在5 10°C，控制在0. 8 1. 2小時內滴完，保溫0. 45 0. 55小時后，抽入1 鹽酸，攪拌0. 24 0. 26小時，靜置0. 24 0. 26小時，分去水層；將料液進行真空濃縮，濃縮至干；然后抽入甲醇，緩慢升溫至50°C，使全部溶解，過濾；濾液，結晶，離心，得庚酸睪酮。
3.根據(jù)權利要求2所述的一種庚酸睪酮的制備方法，其特征是包括以下工藝步驟⑴、醚化反應投料比為4一AD 無水乙醇原甲酸三乙酯吡啶溴氫酸鹽=1 1.0 0.8 0. 005 ；將無水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反應罐，加入4一AD，待溶解后，加入吡啶溴氫酸鹽，控制溫度為42 45°C，反應8小時；降溫并控制溫度在0 5°C，保溫攪拌1小時；在0士2°C下，冷凍結晶，離心得醚化物；⑵、還原水解反應投料比為醚化物硼氫化鈉或硼氫化鉀甲醇1 鹽酸氫氧化鈉=1 0.15 10.0: 0.8 :0.5 ；將醚化物、甲醇在攪拌下，降溫至0士2°C時，投入硼氫化鈉或硼氫化鉀，在1小時內分批投入，投完后，在一 2 5°C，保溫反應1小時，調溫至10士5°C，調加12%鹽酸，調PH至2. 0，保溫反應1小時；用氫氧化鈉調PH7 ；加水濃縮、析出、離心，得睪酮；⑶、鹵代反應投料比為睪酮苯卩比啶庚酰氯甲醇1 鹽酸=1: 6.0: 1.0: 0.83.5 0.6 ；將睪酮、苯、吡啶抽入反應罐中溶解，在5 10°C，滴加庚酰氯，溫度控制在5 \10°C，控制在1小時內滴完，保溫0. 5小時后，抽入1 鹽酸，攪拌0. 25小時，靜置0. 25小時，分去水層；將料液進行真空濃縮，濃縮至干；然后抽入甲醇，緩慢升溫至50°C，使全部溶解，過濾；濾液，結晶，離心，得庚酸睪酮。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種庚酸睪酮的制備方法，其特征是包括以下工藝步驟⑴、醚化反應投料比為4一AD 無水乙醇原甲酸三乙酯吡啶溴氫酸鹽三乙胺=1 0.9 1. 1 :0. 7 0. 9 0. 0045 0. 0055 :0. 018 0. 022 ；將無水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反應罐，加入4一AD，待溶解后，加入吡啶溴氫酸鹽，控制溫度為42 45°C，反應7. 5 8. 5小時；反應結束后加入三乙胺，降溫并控制溫度在0 5°C，保溫攪拌0. 8 1. 2小時；在0士2°C下，冷凍結晶，離心得醚化物；⑵、還原水解反應投料比為醚化物硼氫化鈉或硼氫化鉀甲醇1 鹽酸氫氧化鈉=1 0. 12 0. 18 :9 11:0. 8 1. 2 :0. 4 0. 6 ；將醚化物、甲醇在攪拌下，降溫至0士2°C時，投入硼氫化鈉或硼氫化鉀，在0. 8 1. 2小時內分批投入，投完后，在一 2 5°C，保溫反應0. 8 1. 2小時，調溫至10士5°C，調加12%鹽酸，調PH至1. 8 2. 2，保溫反應0. 8 1.2小時；用氫氧化鈉調PH7 ；加水濃縮、析出、離心，得睪酮；⑶、鹵代反應投料比為睪酮苯卩比啶庚酰氯甲醇1 鹽酸氫氧化鈉=1:5. 8 6. 2:0. 8 1. 2:0. 75 0. 85 :3. 3 3. 7 :0. 5 0. 7 :0. 11 0. 13 ；將睪酮、苯、吡啶抽入反應罐中溶解，在5 10°C，滴加庚酰氯，溫度控制在5 10°C，控制在0.8 1.2小時內滴完，保溫0. 45 0. 55小時后，抽入1 鹽酸，攪拌0. 24 0. 26小時，靜置0. 24 0. 26小時，分去水層；再抽入氫氧化鈉水溶液，攪拌0. 24 0. 26小時，靜置0. 24 0. 26小時，分去水層；將料液進行真空濃縮，濃縮至干；然后抽入甲醇，緩慢升溫至50°C，使全部溶解，過濾；濾液，結晶，離心，得庚酸睪酮。
5.根據(jù)權利要求4所述的一種庚酸睪酮的制備方法，其特征是包括以下工藝步驟⑴、醚化反應投料比為4一AD 無水乙醇原甲酸三乙酯吡啶溴氫酸鹽三乙胺=1 \0. 95 1. 05 0. 75 0. 85 :0. 0048 0. 0052 :0. 019 0. 021 ；將無水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反應罐，加入4一AD，待溶解后，加入吡啶溴氫酸鹽，控制溫度為42 45°C，反應7. 5 \8. 5小時；反應結束后加入三乙胺，降溫并控制溫度在0 5°C，保溫攪拌0. 8 1. 2小時；降溫并控制溫度在0 5°C，保溫攪拌0. 8 1. 2小時；在0士2°C下，冷凍結晶，離心得醚化物；⑵、還原水解反應投料比為醚化物硼氫化鈉或硼氫化鉀甲醇1 鹽酸氫氧化鈉=1 0. 14 0. 16 :9.5 10. 5:0. 75 0. 85 :0. 4 0. 6 ；將醚化物、甲醇在攪拌下，降溫至0士2°C時，投入硼氫化鈉或硼氫化鉀，在0.8 1.2小時內分批投入，投完后，在一 2 5°C，保溫反應0.8 1.2小時，調溫至10士5°C，調加1 鹽酸，調PH至1.8 2. 2，保溫反應\0.8 1.2小時；用氫氧化鈉調PH7 ；加水濃縮、析出、離心，得睪酮；⑶、鹵代反應投料比為睪酮苯吡啶庚酰氯甲醇1 鹽酸氫氧化鈉=1:5. 9 \\6. 1:0. 9 1. 1:0. 78 0. 82 :3. 4 3. 6 :0. 55 0. 65 :0. 11 0. 13 ；將睪酮、苯、吡啶抽入反應罐中溶解，在5 10°C，滴加庚酰氯，溫度控制在5 10°C，控制在0. 8 1. 2小時內滴完，保溫0. 45 0. 55小時后，抽入1 鹽酸，攪拌0. 24 0. 26小時，靜置0. 24 0. 26小時，分去水層；再抽入氫氧化鈉水溶液，攪拌0. 24 0. 26小時，靜置0. 24 0. 26小時，分去水層；將料液進行真空濃縮，濃縮至干；然后抽入甲醇，緩慢升溫至50°C，使全部溶解，過濾；濾液，結晶，離心，得庚酸睪酮。
6.根據(jù)權利要求5所述的一種庚酸睪酮的制備方法，其特征是包括以下工藝步驟⑴、醚化反應投料比為4一AD 無水乙醇原甲酸三乙酯吡啶溴氫酸鹽三乙胺=1 \1.0 0.8 0. 005 0.02 ；將無水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反應罐，加入4一AD，待溶解后，加入吡啶溴氫酸鹽，控制溫度為42 45°C，反應8小時；反應結束后加入三乙胺，降溫并控制溫度在0 5°C，保溫攪拌1小時；在0士2°C下，冷凍結晶，離心得醚化物；⑵、還原水解反應投料比為醚化物硼氫化鈉或硼氫化鉀甲醇1 鹽酸氫氧化鈉1 鹽酸=1 :0. 15 10.0: 0.8 0. 5: 0. 8 ；將醚化物、甲醇在攪拌下，降溫至0士2°C時，投入硼氫化鈉或硼氫化鉀，在1小時內分批投入，投完后，在一 2 5°C，保溫反應1小時，調溫至10士5°C，調加12%鹽酸，調PH至2. 0，保溫反應1小時；用氫氧化鈉調PH7 ；加水濃縮、析出、離心，得睪酮；⑶、鹵代反應投料比為睪酮苯卩比啶庚酰氯甲醇1 鹽酸氫氧化鈉=1: 6.0:\1.0: 0.8 :3.5: 0.6 :0. 12 ；將睪酮、苯、吡啶抽入反應罐中溶解，在5 10°C，滴加庚酰氯，溫度控制在5 10°C，控制在1小時內滴完，保溫0. 5小時后，抽入1 鹽酸，攪拌0. 25小時，靜置0. 25小時，分去水層；再抽入氫氧化鈉水溶液，攪拌0. 25小時，靜置0. 25小時，分去水層；將料液進行真空濃縮，濃縮至干；然后抽入甲醇，緩慢升溫至50°C，使全部溶解，過濾；濾液，結晶，離心，得庚酸睪酮。
全文摘要
本發(fā)明的名稱為庚酸睪酮的制備方法。屬于庚酸睪酮制備技術領域。它主要是解決現(xiàn)有庚酸睪酮合成方法存在副產(chǎn)物二醇、庚酸酐價格較高和收率不高的問題。它主要包括以下工藝步驟⑴醚化反應投料比為4—AD∶無水乙醇∶原甲酸三乙酯∶吡啶溴氫酸鹽=1∶0.9～1.1∶0.7～0.9∶0.0045～0.0055；醚化反應得醚化物；⑵還原水解反應投料比為醚化物∶硼氫化鈉或硼氫化鉀∶甲醇∶鹽酸∶氫氧化鈉=1∶0.12～0.18∶9～11∶0.8～1.2∶0.4～0.0.6；還原水解反應得睪酮；⑶鹵代反應投料比為睪酮∶苯∶吡啶∶庚酰氯∶甲醇∶鹽酸=1∶5.8～6.2∶0.8～1.2∶0.75～0.85∶3.3～3.7∶0.5～0.7；鹵代反應得庚酸睪酮。本發(fā)明具有反應條件易控制、操作簡單、產(chǎn)品純度高，污染小、收率高的特點，主要用于庚酸睪酮的制備。
文檔編號C07J1/00GK102558267SQ20121001044
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月13日 優(yōu)先權日2012年1月13日
發(fā)明者王延貞, 系祖斌, 薛文武 申請人:宜城市共同藥業(yè)有限公司