專利名稱：一種鹽酸表柔比星中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸表柔比星中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸表柔比星又名鹽酸表阿霉素，屬于蒽環(huán)類抗生素，化學(xué)名:(8S，10S)-10-[(3/ -氨基-2'，3' ,6/ -三脫氧_81 1^-1-阿拉伯吡喃糖基)-0-]-6，8，11-三羥基-8-羥乙酰基-1-甲氧基-7，8，9，10-四氫并四苯-5，12- 二酮鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種鹽酸表柔比星中間體4’ -表柔紅霉素鹽酸鹽的合成方法，步驟如下: (I)N- 二氟乙?；?柔紅霉素的制備 氬氣保護(hù)下，鹽酸柔紅霉素與三氟乙酸酐在二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)0.8 1.5小時(shí)，反應(yīng)液用碳酸氫鈉調(diào)pH至7.0 8.0，再反應(yīng)3 5小時(shí)，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)制備N-三氟乙?；?柔紅霉素； ⑵4’ -酮基-N-三氟乙?；?柔紅霉素的制備 在二氯甲烷中五氧化二磷存在下，N-三氟乙?；?柔紅霉素被二甲亞砜氧化，再滴加三乙胺反應(yīng)0.8 1.5小時(shí)，再加冰醋酸的二氯甲烷溶液，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，得4’ -酮基-N- 二氟乙?；?柔紅霉素； (3)N-二氟乙酸基-4’ -表柔紅霉素的制備 在二氯甲烷中，硼氫化鈉和路易斯酸存在下還原4’-酮基-N-三氟乙?；?柔紅霉素，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完畢用二氯甲烷和水稀釋反應(yīng)液，分液將有機(jī)相濃縮至干，用三氯甲烷溶解后加入硅膠柱中過柱，用體積比二氯甲烷:甲醇= 493: 7作為展開劑洗脫，進(jìn)行TLC檢測(cè)收集層析液，將層析液濃縮，正己烷析晶，抽濾干燥得N-三氟乙?；?4’ -表柔紅霉素; (4)4’-表柔紅霉素鹽酸鹽的制備 將N-三氟乙?；?4’ -表柔紅 霉素在氫氧化鈉水溶液中脫保護(hù)，TLC檢測(cè)控制反應(yīng)終點(diǎn)，用IN鹽酸調(diào)pH = 5±0.5，用二氯甲烷洗滌反應(yīng)液后，水相再分別用0.5M碳酸氫鈉溶液和0.5M碳酸鈉溶液依次調(diào)pH值為7 8和8 8.2，并依次用二氯甲烷甲醇混合溶液提取，合并提取液，減壓濃縮用氯化氫甲醇溶液調(diào)PH = 2 3，加正己烷析晶，抽濾、干燥得4’ -表柔紅霉素鹽酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑴ (4)TLC檢測(cè)均為體積比三氯甲烷:異丙醇=96: 4的展開劑。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(I)物料比鹽酸柔紅霉素:二氯甲烷:三氟乙酸酐=750g: 60 80L: 1.1 1.3L。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(I)調(diào)PH值前反應(yīng)溫度為0 5°C。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)物料比N-三氟乙?；?柔紅霉素:二甲亞砜:五氧化二磷=780g: 0.89 0.95L: 525 550g。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)N-三氟乙?；?柔紅霉素:三乙胺=780g: 0.62 0.68L。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)氧化反應(yīng)溫度為0°C -75°C。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)4’-酮基-N-三氟乙?；?柔紅霉素:硼氫化鈉:路易斯酸=Imol: 0.25 0.27mol: 0.083 0.09mol。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)還原反應(yīng)溫度為:-70°C -35°C。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)質(zhì)量比4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔紅霉素:硅膠用量=I: 13.5 15。
11.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)所述路易斯酸為氯化鋁、氯化鋅、氯化錫、氯化鈦、氯化鈷、氯化鎳中的一種或幾種。
12.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑷物料質(zhì)量比N-三氟乙酰基-4’ -表柔紅霉素:氫氧化鈉=45: 10 13。
13.如權(quán)利要求 1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)脫保護(hù)反應(yīng)控制溫度在0 5。。。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸表柔比星中間體4’-表柔紅霉素鹽酸鹽的制備方法，包括三氟乙?；Ｗo(hù)、氧化、還原、水解等步驟，該方法有效阻止了甲基硫甲醚副產(chǎn)物的生成，同時(shí)在還原過程中提高了硼氫化鈉的選擇性，具有反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)總收率40％以上(以鹽酸柔紅霉素計(jì))，純度達(dá)99.5％。
文檔編號(hào)C07H15/252GK103204888SQ20121001193
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2012年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月15日
發(fā)明者王如 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司