專(zhuān)利名稱(chēng)：一種對(duì)甲苯磺酰脲的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成磺脲類(lèi)口服降糖藥一格列齊特的中間體的制備方法，具體涉及一種對(duì)甲苯磺酰脲的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著人民生活水平的提高，糖尿病患病率不斷增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，全球目前有超過(guò)1. 5億糖尿病患者，到2025年這一數(shù)字將增加一倍，我國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者超過(guò)4千萬(wàn)，居世界第2位。目前臨床常用的口服降糖藥主要有α-葡萄糖苷酶抑制劑、磺酰脲類(lèi)和雙胍類(lèi)等幾類(lèi)，其中磺酰脲類(lèi)降糖藥是應(yīng)用最為廣泛的一類(lèi)。以對(duì)甲苯磺酰脲為原料合成的第二代磺酰脲類(lèi)降糖藥——格列齊特，在國(guó)內(nèi)外降糖類(lèi)醫(yī)藥產(chǎn)品中是主流產(chǎn)品，由于其療效好，副作用小，其用量逐年擴(kuò)大。由于該藥品優(yōu)良的療效，在我國(guó)用量很大，國(guó)內(nèi)各大醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)均有生產(chǎn)。對(duì)甲苯磺酰脲作為格列齊特生產(chǎn)的重要中間體，需求量逐年攀升，產(chǎn)品供不應(yīng)求，市場(chǎng)前景十分廣闊。因此對(duì)甲苯磺酰脲合成工藝，越來(lái)越受到世界各國(guó)的重視，成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。常用的對(duì)甲苯磺酰脲生產(chǎn)方法主要依靠化學(xué)合成，文獻(xiàn)報(bào)道主要以對(duì)甲苯磺酰胺和對(duì)甲苯磺酰氯為起始原料，目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)廠家主要采用對(duì)甲苯磺酰胺和尿素為原料(Indian Chemical Engineer, 45 (4), 251-254; 2003)，碳酸鉀為堿，氯苯作為溶劑，高溫，得到對(duì)甲苯磺酰脲粗品，經(jīng)醇洗干燥得最終產(chǎn)品。雖然據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道收率也在80%左右，但是所需溫度太高，并且反應(yīng)帶有較大的壓力，設(shè)備要求苛刻，危險(xiǎn)系數(shù)較高，所用氯苯為鹵代芳烴對(duì)環(huán)境和人體危害嚴(yán)重，后處理中揮發(fā)夾帶消耗大量的醇類(lèi)溶劑，存在很大的爆炸危險(xiǎn)，而且產(chǎn)品的質(zhì)量較差。雖然近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)甲苯磺酰脲合成工藝路線研究較為活躍，但是進(jìn)展緩慢，至今未見(jiàn)對(duì)甲苯磺酰脲研究進(jìn)展的報(bào)道。就目前對(duì)甲苯磺酰脲工業(yè)化生產(chǎn)水平而言，其產(chǎn)率始終徘徊在70-80%之間，有的企業(yè)生產(chǎn)水平甚至更低，導(dǎo)致成本高，效益低，嚴(yán)重制約了對(duì)甲苯磺酰脲以及下游產(chǎn)品的生產(chǎn)和發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)目前對(duì)甲苯磺酰脲生產(chǎn)中存在的問(wèn)題，提供了一種對(duì)甲苯磺酰脲的制備方法。本方法工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)周期短、產(chǎn)品收率高，制得的產(chǎn)品能夠作為格列齊特的中間體，適于工業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明人針對(duì)現(xiàn)有對(duì)甲苯磺酰脲制備方法中存在的不足，經(jīng)過(guò)大量創(chuàng)造性勞動(dòng)及實(shí)驗(yàn)，得到了本發(fā)明對(duì)甲苯磺酰脲的制備方法。本方法以4-甲基苯磺酰胺為起始原料，與無(wú)機(jī)堿和尿素經(jīng)兩步反應(yīng)“一鍋法”合成對(duì)甲苯磺酰脲，產(chǎn)品收率高達(dá)93%，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)測(cè)定，樣品純度大于99. 7%。與現(xiàn)有工藝相比具有原料利用率高，環(huán)境污染小，生產(chǎn)能耗低，產(chǎn)品收率高，反應(yīng)周期短，生產(chǎn)成本低的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明是采用以下方案實(shí)現(xiàn)的
一種對(duì)甲苯磺酰脲的制備方法，其特征是，以4-甲基苯磺酰胺、無(wú)機(jī)堿和尿素為原料，主要步驟為先將4-甲基苯磺酰胺和無(wú)機(jī)堿在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得對(duì)甲苯磺酰脲基鈉，再
3加入尿素與對(duì)甲苯磺酰脲基鈉反應(yīng)得對(duì)甲苯磺酰脲基鈉，然后將得到的對(duì)甲苯磺酰脲基鈉酸化，得對(duì)甲苯磺酰脲粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品進(jìn)一步純化得對(duì)甲苯磺酰脲；其中，4-甲基苯磺酰胺無(wú)機(jī)堿尿素的摩爾比為1 1. 02-1. 5 1-1. 9。 本發(fā)明以4-甲基苯磺酰胺、無(wú)機(jī)堿和尿素為原料進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)方程式如下
上述制備方法包括以下具體步驟
權(quán)利要求
1.一種對(duì)甲苯磺酰脲的制備方法，其特征是，以4-甲基苯磺酰胺、無(wú)機(jī)堿和尿素為原料，主要步驟為先將4-甲基苯磺酰胺和無(wú)機(jī)堿在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得對(duì)甲苯磺酰脲基鈉，再加入尿素與對(duì)甲苯磺酰脲基鈉反應(yīng)得對(duì)甲苯磺酰脲基鈉，然后將得到的對(duì)甲苯磺酰脲基鈉酸化，得對(duì)甲苯磺酰脲粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品進(jìn)一步純化得對(duì)甲苯磺酰脲；其中，4-甲基苯磺酰胺無(wú)機(jī)堿尿素的摩爾比為1 1. 02-1. 5 1-1. 9。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是，包括以下具體步驟(1)將4-甲基苯磺酰胺和無(wú)機(jī)堿加入到有機(jī)溶劑中，先加熱至80-100°C保溫反應(yīng)0. 5-lh，然后加熱至100-120°C，保溫反應(yīng)Ih ；(2)步驟(1)后降低溫度至30-70°C，加入尿素，然后加熱至100-120°C，保溫反應(yīng)3-6h ；(3 )步驟(2 )后降溫至30-70 V，加入水溶解產(chǎn)物，然后攪拌靜置分層，然后分液；(4)將反應(yīng)液加入酸進(jìn)行酸化，離心得對(duì)甲苯磺酰脲粗品；(5)將粗產(chǎn)品加入水或醇中純化，離心、80-100°C干燥得對(duì)甲苯磺酰脲。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是4-甲基苯磺酰胺無(wú)機(jī)堿尿素的摩爾比為 1 1. 02-1. 07 :1-1. 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是酸化所用的酸為無(wú)機(jī)酸，酸化后反應(yīng)液PH為6-7。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是純化所用的醇為甲醇或乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的制備方法，其特征是將粗產(chǎn)品加入水或醇中進(jìn)行純化，純化時(shí)間為池，其中水中純化的溫度為40-90°C，醇中純化的溫度為20-78°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是水中純化的溫度為80-90°C，醇中純化的溫度為78°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種對(duì)甲苯磺酰脲的制備方法，以4-甲基苯磺酰胺、無(wú)機(jī)堿和尿素為原料，主要步驟為先將4-甲基苯磺酰胺和無(wú)機(jī)堿在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得對(duì)甲苯磺酰脲基鈉，再加入尿素與對(duì)甲苯磺酰脲基鈉反應(yīng)得對(duì)甲苯磺酰脲基鈉，然后將得到的對(duì)甲苯磺酰脲基鈉酸化，得對(duì)甲苯磺酰脲粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品進(jìn)一步純化得對(duì)甲苯磺酰脲；其中，4-甲基苯磺酰胺無(wú)機(jī)堿尿素的摩爾比為11.02-1.51-1.9。本方法工藝簡(jiǎn)單，原料利用率高，環(huán)境污染小，生產(chǎn)能耗低，產(chǎn)品收率高，反應(yīng)周期短，生產(chǎn)成本低，制得的產(chǎn)品能夠作為降糖藥格列齊特的中間體，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C311/58GK102557997SQ20121001230
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月16日
發(fā)明者岳濤, 李培培, 楊旭, 王云超, 賈衛(wèi)斌, 遲金龍 申請(qǐng)人:濟(jì)南艾孚特科技有限責(zé)任公司