專(zhuān)利名稱(chēng)：天然產(chǎn)物Bostrycin 衍生物Ⅰ、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)、藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)新的經(jīng)修飾的天然產(chǎn)物bostrycin衍生物、其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途。
背景技術(shù)：
Bostrycin 是一禾中紅色的色素，最先從 Bostryconema alpespre cesati (Tetrahedron Lett. 58:6087, 1968; Tetrahedron Lett. 58: 6091, 1968; Tetrahedron. 26: 1339，1968)中分離得到，能抑制革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌。隨后又報(bào)道從 Nigrospora oryzae (Sankyo Kenkyusho Nenpo. 21: 165, 1969)、Fungus Arthrinium phaeospermum (Experientia. 31: 783, 1975)>Alternaria eichhorniae (Appl Environ Microbiol. 43: 846，1982)中分離得到，并發(fā)現(xiàn)其具有除草活性。2000年，姜廣策、林永成、周世寧(中山大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，39: 68，2000)從中國(guó)南海紅樹(shù)內(nèi)生真菌#1403 次級(jí)代謝產(chǎn)物中分離得到Bos trycin，體外細(xì)胞毒試驗(yàn)結(jié)果顯示Bostrycin均能夠有效抑制多種腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)(CNi;347865A ；CN1850765A ；CN1762961A ；CN101544556A)o長(zhǎng)期以來(lái)，惡性腫瘤一直嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康與生命。腫瘤疾病的發(fā)病率和致死率逐年上升，然而治療腫瘤疾病的特效藥尤其是目前抗腫瘤臨床所用細(xì)胞毒性藥物的選擇性不高所導(dǎo)致的對(duì)正常細(xì)胞的惡性殺傷，從而限制了該類(lèi)藥物的普遍適用性。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)新的具有高效低毒的抗腫瘤藥物是世界范圍內(nèi)的研究熱點(diǎn)。然而海洋占地球表面積70%，海洋在蘊(yùn)藏豐富的礦物和能源的同時(shí)，也蘊(yùn)含著豐富的生物資源。海洋微生物無(wú)論從數(shù)量上或是多樣性方面都相當(dāng)豐富。由于海洋微生物的生存環(huán)境特殊，能代謝結(jié)構(gòu)新穎的化合物，并且具有良好的藥理活性，目前已發(fā)現(xiàn)大量抗腫瘤、治療心血管疾病、抗菌、抗病毒等活性的化合物。根據(jù)John教授在2010年《Natural Product R印orts》的報(bào)道，2008年發(fā)現(xiàn)海洋天然產(chǎn)物新化合物首次超過(guò)1000種，海洋微生物是主要來(lái)源之一(約占23%)。此外，海洋微生物易于采集和培養(yǎng)，人工發(fā)酵產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物容易提純，成本低，符合可持續(xù)發(fā)展的資源開(kāi)發(fā)利用原則，所以從中篩選到的活性化合物更利于工業(yè)化生產(chǎn)。充分利用海洋資源，以其有效成分為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計(jì)合成具有更強(qiáng)生物活性的化合物，是尋找新型抗腫瘤藥物的一條有效途徑，本發(fā)明以中國(guó)南海海洋紅樹(shù)林內(nèi)生真菌#1403次級(jí)代謝產(chǎn)物Bos trycin為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，目的是尋找高效低毒的天然抗腫瘤候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人由中國(guó)南海海洋真菌#1403次級(jí)代謝產(chǎn)物中提取分離得到化合物 Bostrycin具有下列IV的結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.天然產(chǎn)物Bostrycin衍生物I，其特征是具有通式(I )的結(jié)構(gòu)，其中
2.權(quán)利要求1所述天然產(chǎn)物Bostrycin衍生物1的制備方法，天然產(chǎn)物Bostrycin 衍生物1的結(jié)構(gòu)式如下所示，其制備方法是采用Bostrycin為原料，在酸的催化下與 2，2- 二甲氧基丙烷反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物；
3.權(quán)利要求1所述天然產(chǎn)物Bostrycin衍生物2的制備方法，天然產(chǎn)物Bostrycin 衍生物2的結(jié)構(gòu)式如下所示，其制備方法是采用Bostrycin為原料，在酸的催化下與3-甲基-2- 丁烯醛反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物；
4.權(quán)利要求1所述天然產(chǎn)物Bostrycin衍生物3的制備方法，天然產(chǎn)物Bostrycin 衍生物3的結(jié)構(gòu)式如下所示，其制備方法是采用Bostrycin為原料，在酸的催化下與多聚甲
5.權(quán)利要求1所述天然產(chǎn)物Bostrycin衍生物4的制備方法，天然產(chǎn)物Bostrycin 衍生物4的結(jié)構(gòu)式如下所示，其制備方法是采用Bostrycin為原料，在堿的催化下與固體光氣反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物；
6.權(quán)利要求1所述天然產(chǎn)物Bostrycin衍生物5的制備方法，天然產(chǎn)物Bostrycin 衍生物5的結(jié)構(gòu)式如下所示，其制備方法是采用Bostrycin為原料，在堿的催化下與二氯亞砜反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物；
7.如權(quán)利要求2、3或4所述的制備方法，其特征在于，所述酸是對(duì)甲苯磺酸。
8.如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述堿是吡啶或4-(N，N-二甲基) 氨基吡啶。
9.權(quán)利要求1所述天然產(chǎn)物Bostrycin衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述抗腫瘤為抗乳腺癌、肺癌、肝癌或結(jié)腸
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了天然產(chǎn)物Bostrycin衍生物Ⅰ、其制備方法和用途。天然產(chǎn)物Bostrycin衍生物Ⅰ是具有通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)，其中X= 、 、C=O、S=O或C=S；R1=H、羥甲基、烷基；R2=H、C1-C10的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代芐基、芳烷基；R3=H、C1-C10的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代芐基、芳烷基；R4=H、直連或支鏈烷基、不飽和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代芐基、芳烷基；R5=H、直連或支鏈烷基、不飽和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代芐基、芳烷基；R6=H、烷基、苯基。本發(fā)明所涉及的天然產(chǎn)物Bostrycin衍生物，初步藥理學(xué)研究(體外抗腫瘤細(xì)胞測(cè)試)，結(jié)果顯示這類(lèi)化合物具有良好的抗腫瘤細(xì)胞活性，可進(jìn)一步研制開(kāi)發(fā)為新型的抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)C07D317/70GK102532092SQ20121001251
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月16日
發(fā)明者何振健, 佘志剛, 吳玨珩, 文維韜, 朱勛, 李嘉, 林永成, 蔣毅, 袁潔, 鐘莉莉, 陳洪, 黎孟楓 申請(qǐng)人:中山大學(xué)