專利名稱：吲哚生物堿類化合物及其類似物和其藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域,具體地,涉及D引哚生物堿類化合物quadrigemine I及其有機(jī)和無機(jī)酸鹽，以其為藥物有效成分的藥物組合物，其制備方法以及它們?cè)谥苽渲委熁蝾A(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是世界難題。在中國(guó)每年新增160萬腫瘤病患者，每年有130萬腫瘤病患者死亡。目前臨床上使用的化療藥物雖然有一定療效，但因其毒性大而給病人帶來巨大的肉體痛苦和精神壓力，新的療效確切且毒副作用相對(duì)較小的抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)迫在眉睫。quadrigemine I是源于天然植物中的化合物,此前沒有關(guān)于此化合物的藥用活性報(bào)道。從1818年首次分離得到馬錢子堿至今，共發(fā)現(xiàn)了 3000多個(gè)吲哚生物堿，涉及40余個(gè)骨架，目前已有50余個(gè)化合物在臨床中應(yīng)用如抗腫瘤藥物長(zhǎng)春堿、喜樹堿兩個(gè)系列(camptothecin);抗高血壓和抗心律失常藥阿嗎堿(ajmalicine)和阿義馬林(ajmaline)?？垢哐獕核幚崞?reserpine)和地舍平(deserpidine)。用于治療偏癱、癱瘓等的士的寧(strychnine)。上述藥物的成功發(fā)現(xiàn)證明卩引哚生物堿是天然藥物研究中成藥系數(shù)比較高的一類。在全球各國(guó)發(fā)明并已獲得批準(zhǔn)使用的抗癌藥物總數(shù)約130-150個(gè)分子中，吲哚生物堿衍生物長(zhǎng)春堿、喜樹堿兩個(gè)系列明確的作用機(jī)制和靶點(diǎn)，良好的制劑特性(生物堿鹽解決注射劑的水溶性)使其一直成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。長(zhǎng)春地辛(VDS)、長(zhǎng)春瑞賓(NVB)是在長(zhǎng)春堿類化合物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上半合成的抗癌藥物，通過降低長(zhǎng)春堿類的毒性，從而提高綜合治療指數(shù)。托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)是在喜樹堿結(jié)構(gòu)上基礎(chǔ)合成水溶性衍生物。在奎寧(quinine)結(jié)構(gòu)上基礎(chǔ)合成的氯喹、伯胺喹、甲氟喹是重要的抗瘧疾藥物(Kaufman，T. S.，2005)。以此為先導(dǎo)分子進(jìn)行的新藥研發(fā)仍在繼續(xù)，如處于II-III期的抗癌候選藥物脫水長(zhǎng)春堿(AVLB)和長(zhǎng)春氟寧(VLF)
發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一個(gè)方面,提供式(I)所示的卩引哚生物堿類化合物quadrigemine I及
其類似物，或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.quadrigemine I的可藥用鹽,其中quadrigemine I具有如下所示的結(jié)構(gòu)
2.下式(I)所示的quadrigemineI的衍生物或其可藥用鹽
3.如權(quán)利要求I或2所述的quadrigemineI或其衍生物或其可藥用鹽,其中所述的可藥用鹽是指與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽，所述的有機(jī)酸包括但不限于酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環(huán)戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、對(duì)-甲苯磺酸鹽和^^一烷酸鹽，所述的無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
4.如權(quán)利要求I或2所述的quadrigemineI或其衍生物或可藥用鹽,將含有堿性氮的基團(tuán)用烷基化試劑季銨化，并進(jìn)一步與權(quán)利要求3所述的有機(jī)酸或無機(jī)酸形成可藥用鹽，其中燒基化試劑包括例如低級(jí)燒基齒化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氣化物、漠化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊基酯；長(zhǎng)鏈鹵化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基齒化物，如芐基溴化物和苯乙基溴化物及其他。
5.一種毛九節(jié)提取物，其中包括如權(quán)利要求I所述的quadrigeminel或其可藥用鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的毛九節(jié)提取物,其中quadrigemineI或其可藥用鹽的含量為10-95% (重量)，更優(yōu)選地為30-95% (重量)，更優(yōu)選50-95% (重量)，最優(yōu)選70-95 %(重量)。
7.一種制備權(quán)利要求1-4所述的quadrigemine I或其可藥用鹽的方法,包括以下步驟取毛九節(jié)，用水或有機(jī)溶劑提取，所得提取物通過酸堿處理除去非生物堿類物質(zhì)，利用柱層析分離得到所述的quadrigemine I,可選地與有機(jī)酸或無機(jī)酸成鹽。
8.一種制備權(quán)利要求5-6所述的毛九節(jié)提取物的方法，包括以下步驟取毛九節(jié)，用水或有機(jī)溶劑提取，所得提取物通過酸堿處理除去非生物堿類物質(zhì)，然后利用柱層析分離得到包括如權(quán)利要求I所述的quadrigemine I或其可藥用鹽的毛九節(jié)提取物。
9.如權(quán)利要求7或8所述的制備方法，所述的提取是在回流的溫度下進(jìn)行的，所述的有機(jī)溶劑選自醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑或醚類溶劑，其中所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇，所述的酮類溶劑選自丙酮、丁酮、甲基異丁基酮，所述的酯類溶劑選自乙酸乙酯。
10.如權(quán)利要求7或8所述的制備方法，所述的酸堿處理包括向提取物中加入酸調(diào)節(jié)PH至酸性，例如pH值為I. 0-3.0，用有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或正丁醇等萃取1-4次，水層用堿調(diào)節(jié)pH至堿性，例如pH值為8. 0-10. 0，再用有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或正丁醇等萃取1-4次，合并濃縮有機(jī)溶劑萃取物。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其中所述的酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸等，所述的堿包括但不限于氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
12.如權(quán)利要求7或8所述的制備方法，所述的柱層析包括大孔吸附樹脂柱層析、離子交換柱層析、硅膠柱層析、反相硅膠柱層析、葡聚糖凝膠柱層析中的一種或多種，如果需要，每種柱層析可以重復(fù)一次到多次，也可以多種柱層析交叉使用。
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，所述的硅膠柱層析的洗脫溶劑可以是選自石油醚、正己烷、環(huán)己烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇中的兩種或多種，優(yōu)選地，所述洗脫溶劑還包括堿性溶劑，更優(yōu)選地，所述堿性溶劑是二乙胺、三乙胺或者氨水，更優(yōu)選地，所述的洗脫溶劑是石油醚-丙酮、氯仿-甲醇或者氯仿-甲醇-二乙胺。
14.如權(quán)利要求12所述的制備方法，所述的大孔吸附樹脂柱層析的洗脫溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮或者它們的含水混合物； 所述的離子交換柱層析的洗脫溶劑可以是氨水溶液； 所述的反相硅膠選自CS反相硅膠或C18反相硅膠。所述的反相硅膠的洗脫溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮或者它們的含水混合物； 所述的葡聚糖凝膠柱層析的洗脫溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮或者它們的含水混合物。
15.如權(quán)利要求7-12任一項(xiàng)所述的制備方法，所述提取物經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析，用水或有機(jī)溶劑洗脫，得所述的毛九節(jié)提取物，該提取物可再重復(fù)進(jìn)行所述的大孔吸附樹脂柱層析，用水或有機(jī)溶劑洗脫，得所述的quadrigemine I或其藥用鹽,其中所述的有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮或者它們的含水混合物，其中所述的大孔吸附樹脂可以是非極性、弱極性或極性的大孔吸 附樹脂，優(yōu)選極性大孔吸附樹脂。
16.如權(quán)利要求15所述的制備方法,其中所述的大孔吸附樹脂選自美國(guó)Rohn& hass公司生產(chǎn)的Amberlite XAD系列，日本三菱合成工業(yè)公司生產(chǎn)的Diaion HP_10、DiaionHP_20、Diaion HP_30、Diaion HP_40、Diaion HP-50, Parapet P_S、Parapet Q>Parapet R、Parapet S>Parapet N>Chromo sorb,天津農(nóng)藥股份有限公司的D系列，上海試劑廠的101、102、402，南開大學(xué)化工廠的產(chǎn)品D系列、H系列、AB-8和上海醫(yī)藥工業(yè)研究院的SIP系列。
17.如權(quán)利要求15所述的制備方法，其中所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或其含水混合物，可選地，可改變洗脫劑的PH值。
18.藥物組合物,其中含有權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的quadrigemineI或其衍生物或其藥用鹽，或者權(quán)利要求5或6所述的毛九節(jié)提取物作為有效成分，并含有至少一種可藥用載體和/或賦形劑。
19.如下式所示的quadrigemineI衍生物或其可藥用鹽在制備治療或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用
20.如權(quán)利要求5或6所述的毛九節(jié)提取物在制備治療或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。
21.如權(quán)利要求19或20所述的應(yīng)用，其中所述的癌癥選自乳腺癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、支氣管腺瘤和胸膜肺胚細(xì)胞瘤、腦干和下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜瘤、神經(jīng)鞘癌、神經(jīng)外胚層和松果體腫瘤、前列腺癌、睪丸癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮體癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、外陰癌、子宮肉瘤、肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、十二指腸癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌、舌癌、唾腺癌、膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌和尿道癌、眼癌、肝癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、混合性肝細(xì)胞膽管癌、皮膚癌、頭頸癌、血管瘤、骨腫瘤、淋巴瘤、脈管纖維瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤和橫紋肌肉瘤、顎瘤、白血病、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種吲哚生物堿類化合物及其類似物和其藥物組合物與用途，即提供由式(I)所示的抗腫瘤活性成分quadrigemine I及其類似物，其藥物組合物及其制備方法和醫(yī)藥用途。
文檔編號(hào)C07D519/00GK102617609SQ201210012859
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月16日
發(fā)明者張洪彬, 李曉寧, 李艷, 羅曉東, 蔡祥海 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所, 云南大學(xué)化學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院