專利名稱：甲磺酸伊馬替尼晶體的超聲制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲磺酸伊馬替尼晶體的超聲制備方法，屬于抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
甲磺酸伊馬替尼，商品名格列衛(wèi)，中文名稱4_[ (4-甲基-I-哌嗪)甲基] N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate)由瑞士諾華公司(Novartis)發(fā)明研制的新型抗癌藥物，是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類化合物。甲磺酸伊馬替尼是根據(jù)結(jié)構(gòu)——活性關(guān)系設(shè)計(jì)的針對酪氨酸激酶Bcr-Abl的一種特異性抑制劑，通過抑制酪氨酸激酶來有效治療胃腸基質(zhì)腫瘤和血癌，即慢性骨髓性白血病。專利W02005077933A1和專利W02006054314A1公開了一種甲磺酸伊馬替尼制備方法，方法如下將伊馬替尼堿加入到有機(jī)溶劑中，滴加甲磺酸的有機(jī)溶液，直接制備甲磺酸伊馬替尼。但這種方法制備的甲磺酸伊馬替尼，無論是在反應(yīng)過程中，還是在貯存過程中容易變質(zhì)，顏色變黃，使產(chǎn)品失效?？赡艿脑蚴且榴R替尼堿為一不均勻的顆粒，甲磺酸的溶液不能與伊馬替尼堿充分接觸，從而使甲磺酸過量，而游離的甲磺酸在反應(yīng)過程中使伊馬替尼變質(zhì)。在貯存過程中甲磺酸伊馬替尼在分子中含有等當(dāng)量的甲磺酸，如果得到的晶體結(jié)構(gòu)中甲磺酸結(jié)合的不夠牢固，在一定時(shí)間內(nèi)長期存放，甲磺酸不斷的釋放出來，致使產(chǎn)品分解，使產(chǎn)品的穩(wěn)定性變差。特別是在結(jié)晶過程中含有醇類的溶劑，可以加速分子中的甲磺酸釋放出來，不利于甲磺酸伊馬替尼的流通。針對以上甲磺酸伊馬替尼晶體以上的不足，本發(fā)明的目的是提供一種甲磺酸伊馬替尼晶體的超聲制備方法，成本低、易操作，制備出的晶體純度高、溶液殘留低、穩(wěn)定性好且貯存時(shí)間長。所述的甲磺酸伊馬替尼晶體的超聲制備方法，在超聲條件下，向含有伊馬替尼堿的酮懸濁液中滴加甲磺酸的酮溶液，經(jīng)過濾、洗滌、真空干燥制得；所述酮的總體積與甲磺酸伊馬替尼的重量比值為5 50 1，酮的體積以ml計(jì)，甲磺酸伊馬替尼的重量以g計(jì)
發(fā)明內(nèi)容
所述的超聲的條件為20 MKHz。所述的酮為丙酮、丁酮或甲基異戊酮中的ー種或多種。所述的滴加時(shí)間為1 4小吋。所述的滴加溫度為0 70°C。
權(quán)利要求
1.一種甲磺酸伊馬替尼晶體的超聲制備方法，其特征在于在超聲條件下，向含有伊馬替尼堿的酮懸濁液中滴加甲磺酸的酮溶液，經(jīng)過濾、洗滌、真空干燥制得；所述酮的總體積與甲磺酸伊馬替尼的重量比值為5 50 1，酮的體積以ml計(jì)，甲磺酸伊馬替尼的重量以g計(jì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼晶體的超聲制備方法，其特征在于所述的超聲的條件為20 24KHz。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼晶體的超聲制備方法，其特征在于所述的酮為丙酮、丁酮或甲基異戊酮中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼晶體的超聲制備方法，其特征在于所述的滴加時(shí)間為I 4小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲磺酸伊馬替尼晶體的超聲制備方法，其特征在于所述的滴加溫度為O 70°C。全文摘要
本發(fā)明涉及一種甲磺酸伊馬替尼晶體的制備方法，屬于抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域。所述的甲磺酸伊馬替尼晶體的超聲制備方法是在超聲條件下，向含有伊馬替尼堿的酮懸濁液中滴加甲磺酸的酮溶液，經(jīng)降溫、過濾、洗滌、真空干燥制得；所述酮的總體積與甲磺酸伊馬替尼的重量比值為5～50∶1，酮的體積以ml計(jì)，甲磺酸伊馬替尼的重量以g計(jì)。本發(fā)明使用溶劑超聲協(xié)同成核的方法，能夠得到粒度均勻、雜質(zhì)吸附小的甲磺酸伊馬替尼晶體晶體，晶體穩(wěn)定性好、結(jié)合狀態(tài)較牢固、溶劑殘留低、工藝成本低、易操作且可以在較經(jīng)濟(jì)的條件下長時(shí)間貯存。
文檔編號C07D401/04GK102584787SQ20121001745
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月19日
發(fā)明者劉剛, 孟賓, 李湛江, 高殿博 申請人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司