專利名稱：一種格列齊特的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磺酰脲類降糖藥物的制備方法領(lǐng)域，確切地說是一種格列齊特的制備方法。
背景技術(shù)：
格列齊特(Gliclazide)作為第二代磺酰脲類口服降糖藥物，具有很好的降低血糖和改善凝血功能的雙重作用，在我國人民生活水平日益提高的今天，作為富貴病的糖尿病也越來越受到更多的關(guān)注，因此對(duì)降糖類藥物的研究也是具有較重要的實(shí)際意義。格列齊特(Gliclazide)作為降糖藥的一種，已經(jīng)在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，特別適用于各種亞型的非胰島素依賴型糖尿病病人，并且副作用較小，但是生產(chǎn)工藝的陳舊導(dǎo)致成本較高，直接影響藥品的受眾面。目前對(duì)于格列齊特的合成主要有以下幾種路線
1，日本專利(公開號(hào)JP05065270，JP06041073)中公開了一種采用鄰戊二甲酰亞胺為原料經(jīng)過還原、亞硝化和縮合等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物，該方法是比較傲傳統(tǒng)和經(jīng)典的方法，但是其中亞酰胺的還原難度較大，并且還原劑氫化鋁鋰和硼烷等價(jià)格較為昂貴，并且容易引起爆炸，在運(yùn)輸和使用中都有較大的危險(xiǎn)。2，中國專利(公開號(hào)101235011)中雖然也采用鄰戊二甲酰亞胺為原料，但是先通過與肼的反應(yīng)，得到N-氨基-1，2-環(huán)戊二甲酰亞胺，然后在通過還原，縮合等步驟得到目標(biāo)，該方法避免了亞硝化的過程，但是在還原中還是需要用到硼氫化鉀和路易斯酸等價(jià)格較為昂貴且有一定危險(xiǎn)的還原試劑。3，文獻(xiàn)(Tetrahedron 1991.47 (28)，5161-5172)中采用了 N 取代的 3_ 氮雜雙環(huán) [3. 3. O]辛烷為原料，通過亞硝化、還原和縮合等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物，該方法涉及的原料并非工業(yè)化產(chǎn)品，較為昂貴，暫時(shí)不具備工業(yè)化的前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)存缺陷，提供一種工藝簡單、便于操作且無損環(huán)境的格列齊特的制備方法。
上述目的通過以下方案實(shí)現(xiàn)
一種格列齊特的制備方法，其特征在于包括以下步驟
A、六氫環(huán)戍并[c]批咯基-2-胺的制備
在帶有攪拌和加熱裝置的高壓反應(yīng)器中按重量份加入N-氨基-1，2-環(huán)戊二甲酰亞胺 I份，四氫呋喃8-12份和銅-鋅氧化物催化劑O. I份左右，攪拌均勻后用氫氣置換體系空氣，再用氫氣加壓，在200-250°C、5-15MPa壓力下攪拌反應(yīng)4-10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾除去催化劑，濾液蒸餾除去溶劑四氫呋喃，在去除溶劑后的剩余物中按重量份加入重量分?jǐn)?shù)為10%左右的氫氧化鈉水溶液10份左右和二氯甲烷15份左右，攪拌10分鐘左右，分液，有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物，為六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺粗品，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)；
B、八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯的制備
在反應(yīng)器中按重量份加入二(三氯甲基)碳酸酯O. 82-0. 95份和甲苯5-8份，攪拌均勻后用冰鹽水浴降溫至混合物溫度為0-10°C之間，然后再滴加步驟A所得的六氫環(huán)戊并 [c]吡咯基-2-胺I份左右和甲苯2-3份組成的混合溶液，滴加過程中，保持反應(yīng)器內(nèi)混合物溫度不超過20°C，滴加完畢后撤去冰鹽水浴，2小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至110°C，保持此溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)4-6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸餾除去溶劑，得到的褐色油狀物即為八氫環(huán)戊并[c] 吡咯-2-異氰酸酯粗品，由于該八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯遇水容易分解，因此不作純化須直接用于下一步反應(yīng)；
C、格列齊特的制備
在反應(yīng)器中按重量份加入對(duì)甲基苯磺酰胺I. 18-1. 24份、碳酸鉀O. 95-1. 01份和丙酮 10-15份，攪拌均勻后加熱至回流狀態(tài)，在此溫度下，再滴加步驟B所得的八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯I份和丙酮3-5份組成的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)3-6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去大部分溶劑丙酮，殘余物倒入濃度為5%左右的氫氧化鈉水溶液中，調(diào)節(jié)PH至12左右，析出白色固體，過濾收集干燥后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得到精品格列齊特。所述的一種格列齊特的制備方法，其特征在于所述的銅-鋅氧化物催化劑中組分的重量配比為Cu0/Zn0=50/50。
本發(fā)明的有益效果為
本專利通過一系列的實(shí)驗(yàn)總結(jié)了一條全新的合成路線，采用催化氫化的方法實(shí)現(xiàn)二酰胺的還原，避免了使用價(jià)格昂貴的氫化鋁鋰等還原試劑，并且在后續(xù)步驟中先制備異氰酸酯類的化合物，使得最后的縮合反應(yīng)選擇性更好，收率更高。


圖I為本發(fā)明的工藝流程圖，其中(I)表示的格列齊特，(II)表示六氫環(huán)戊并[C] 吡咯基-2-胺，(III)表示八氫環(huán)戊并[C]吡咯-2-異氰酸酯。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I、
A.六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)的制備
在帶有攪拌和加熱裝置的高壓反應(yīng)器中加入N-氨基-1，2-環(huán)戊二甲酰亞胺(154g， Imol),四氫呋喃(1840g)和銅-鋅氧化物催化劑(15. 4g)。攪拌均勻后用氫氣置換體系，再用氫氣加壓，在250°C、15MPa壓力下攪拌反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾除去催化劑，濾液蒸餾除去溶劑，殘余物中加入重量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉水溶液(1540g)和二氯甲烷15倍(2310g)，攪拌10分鐘，分液，有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物，為六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)粗品，得到115. Ig, 收率約91. 3%，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。其中銅-鋅氧化物催化劑中組分為Cu0/Zn0=50/50 (重量比)
六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)粗品(IOg)溶于甲苯(30ml)中，攪拌下通入氯化氫氣體，析出白色沉淀，過濾收集，干燥后得到六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)的鹽酸鹽， 約 7.8g。IH NMR (CD30D，500MHz) δ :1.58-1.73 (6H，m)，2.95 (4H，s)，3.62 (2H,br t)。 FAB-MS(m/z) : 127 (M+H-HC1)。B.八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯(III)的制備
在反應(yīng)器中加入二(三氯甲基)碳酸酯(119g，約0.4mol)和甲苯(lOOOg)，攪拌均勻后用冰鹽水浴降溫至混合物溫度為0-10°C之間，然后再滴加六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺
(II)(126g，lmol)和甲苯(378g)組成的混合溶液，滴加過程中，保持反應(yīng)器內(nèi)混合物溫度不超過20°C，滴加完畢后撤去冰浴，2小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至110°C，保持此溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸餾除去溶劑，得到的褐色油狀物為八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯(III)粗品，為145g，收率約95.4%。由于該異氰酸酯遇水容易分解，因此不作純化須直接用于下一步反應(yīng)。C.格列齊特(I)的制備
在反應(yīng)器中加入對(duì)甲基苯磺酰胺(188g,約I. lmol)、碳酸鉀(152g,約I. Imol)和丙酮 (2280g)，攪拌均勻后加熱至回流狀態(tài)，在此溫度下，再滴加八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯(III)(152g，lm0l)和丙酮(760g)組成的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去大部分溶劑丙酮，殘余物倒入重量比為5%的氫氧化鈉水溶液中，調(diào)節(jié)PH至12，析出白色固體，過濾收集，干燥后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得到精品格列齊特(I )，為 303. 8g，收率約 94. 1%。熔點(diǎn)179-18 τ\1Η NMR (CDC13, 500ΜΗζ) δ :1.35-1.54 (5H,m), I. 92-1. 96 (2H，d)，2. 44 (3H, s), 2. 55-3. 25 (5H，m)，6.24 (lH，d)，7.31 (2H，d)， 7. 93 (2H，d),8.81 (lH，d)。FAB-MS (m/z) ::324 (M+H)。實(shí)施例2
其他步驟與實(shí)施例I相同，只是A步驟的六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)的制備方法如下
在帶有攪拌和加熱裝置的高壓反應(yīng)器中加入N-氨基-1，2-環(huán)戊二甲酰亞胺(154g， lmol)，四氫呋喃(1235g)和銅-鋅氧化物催化劑(15.4g)。攪拌均勻后用氫氣置換體系， 再用氫氣加壓，在200°C、5MPa壓力下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾除去催化劑，濾液蒸餾除去溶劑，殘余物中加入重量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉水溶液(1540g)和二氯甲烷15倍(2310g)，攪拌10分鐘，分液，有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物，為六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)粗品，得到104. 6g， 收率約83. 0%，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。其中銅-鋅氧化物催化劑中組分為Cu0/Zn0=50/50 (重量比)
六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)粗品(IOg)溶于甲苯(30ml)中，攪拌下通入氯化氫氣體，析出白色沉淀，過濾收集，干燥后得到六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)的鹽酸鹽， 約 7.8g。IH NMR (CD30D，500MHz) δ :1.58-1.73 (6H，m)，2.95 (4H，s)，3.62 (2H,br t)。 FAB-MS(m/z) : 127 (M+H-HC1)。實(shí)施例3
其他步驟與實(shí)施例I相同，只是A步驟的六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)的制備方法如下
在帶有攪拌和加熱裝置的高壓反應(yīng)器中加入N-氨基-1，2-環(huán)戊二甲酰亞胺(154g，lmol),四氫呋喃(1500g)和銅-鋅氧化物催化劑(15. 4g)。攪拌均勻后用氫氣置換體系， 再用氫氣加壓，在230°C、IOMPa壓力下攪拌反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾除去催化劑，濾液蒸餾除去溶劑，殘余物中加入重量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉水溶液(1540g)和二氯甲烷15倍(2310g)，攪拌10分鐘，分液，有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物，為六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)粗品，得到110. 4g， 收率約87. 6%，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。其中銅-鋅氧化物催化劑中組分為Cu0/Zn0=50/50 (重量比)
六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)粗品(IOg)溶于甲苯(30ml)中，攪拌下通入氯化氫氣體，析出白色沉淀，過濾收集，干燥后得到六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II)的鹽酸鹽， 約 7.8g。IH NMR (CD30D，500MHz) δ :1.58-1.73 (6H，m)，2.95 (4H，s)，3.62 (2H,br t)。 FAB-MS(m/z) : 127 (M+H-HC1)。實(shí)施例4
其他步驟與實(shí)施例I相同，只是B步驟的八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯(III)的制備方法如下
在反應(yīng)器中加入二(三氯甲基)碳酸酯(104g,約O. 35mol)和甲苯(630g),攪拌均勻后用冰鹽水浴降溫至混合物溫度為0-10°C之間，然后再滴加六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺
(II)(126g，lmol)和甲苯(252g)組成的混合溶液，滴加過程中，保持反應(yīng)器內(nèi)混合物溫度不超過20°C，滴加完畢后撤去冰浴，2小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至110°C，保持此溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸餾除去溶劑，得到的褐色油狀物為八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯(III)粗品，為129. 5g，收率約85. 2%。由于該異氰酸酯遇水容易分解，因此不作純化須直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例5
其他步驟與實(shí)施例I相同，只是B步驟的八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯(III)的制備方法如下
在反應(yīng)器中加入二(三氯甲基)碳酸酯(112.9g，約0.38mol)和甲苯(800g)，攪拌均勻后用冰鹽水浴降溫至混合物溫度為0-10°C之間，然后再滴加六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺(II) (126g，lmol)和甲苯(320g)組成的混合溶液，滴加過程中，保持反應(yīng)器內(nèi)混合物溫度不超過20°C，滴加完畢后撤去冰浴，2小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至110°C，保持此溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸餾除去溶劑，得到的褐色油狀物為八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯(III)粗品，為137. 6g，收率約90. 5%。由于該異氰酸酯遇水容易分解，因此不作純化須直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例6
其他步驟與實(shí)施例I相同，只是C步驟的格列齊特(I )的制備方法如下
在反應(yīng)器中加入對(duì)甲基苯磺酰胺(180g,約I. 05mol)、碳酸鉀(145g,約1.05mol)和丙酮(1550g)，攪拌均勻后加熱至回流狀態(tài)，在此溫度下，再滴加八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯(III) (152g，lmol)和丙酮(460g)組成的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去大部分溶劑丙酮，殘余物倒入重量比為5%的氫氧化鈉水溶液中，調(diào)節(jié)PH至12，析出白色固體，過濾收集，干燥后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得到精品格列齊特(I )，為 270. 2g，收率約 83. 7% ο 熔點(diǎn):179-181 O。IH NMR (CDC13, 500ΜΗζ) δ I. 35-1. 54 (5H, m)，I. 92-1. 96 (2H, d)，2. 44 (3H，s)，2. 55-3. 25 (5H, m)，6. 24 (1H, d), 7. 31 (2H，d)，7.93 (2H，d)，8.81 (lH，d)。FAB-MS(m/z) ::324 (M+H)。實(shí)施例7
其他步驟與實(shí)施例I相同，只是格列齊特(I )的制備方法如下
在反應(yīng)器中加入對(duì)甲基苯磺酰胺(183g，約I. 07mol)、碳酸鉀(147. 7g，約I. 07mol)和丙酮(1800g)，攪拌均勻后加熱至回流狀態(tài)，在此溫度下，再滴加八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯(III) (152g，lmol)和丙酮(550g)組成的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去大部分溶劑丙酮，殘余物倒入重量比為5%的氫氧化鈉水溶液中，調(diào)節(jié)PH至12，析出白色固體，過濾收集，干燥后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得到精品格列齊特(I )，為 285. 6g，收率約 88. 4%。熔點(diǎn)179_181°C。IH NMR (CDC13, 500ΜΗζ) δ I. 35-1. 54 (5Η, m)，I. 92-1. 96 (2H, d)，2. 44 (3H，s)，2. 55-3. 25 (5H, m)，6. 24 (1H, d), 7. 31 (2H，d)，7.93 (2H，d)，8.81 (lH，d)。FAB-MS(m/z) ::324 (M+H)。實(shí)施例8
在反應(yīng)器中加入對(duì)甲基苯磺酰胺(186g,約I. 09mol)、碳酸鉀(150. Ig,約1.09mol)和丙酮(2000g)，攪拌均勻后加熱至回流狀態(tài)，在此溫度下，再滴加八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯(III) (152g，lmol)和丙酮^50g)組成的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去大部分溶劑丙酮，殘余物倒入重量比為5%的氫氧化鈉水溶液中，調(diào)節(jié)PH至12，析出白色固體，過濾收集，干燥后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得到精品格列齊特(I )，為 297. 4g，收率約 92. 1%。熔點(diǎn)179_181°C。IH NMR (CDC13, 500ΜΗζ) δ I. 35-1. 54 (5Η, m)，I. 92-1. 96 (2H, d)，2. 44 (3H，s)，2. 55-3. 25 (5H, m)，6. 24 (1H, d), 7. 31 (2H，d)，7.93 (2H，d)，8.81 (lH，d)。FAB-MS(m/z) ::324 (M+H)。
權(quán)利要求
1.一種格列齊特的制備方法，其特征在于包括以下步驟A、六氫環(huán)戍并[c]批咯基-2-胺的制備在帶有攪拌和加熱裝置的高壓反應(yīng)器中按重量份加入N-氨基-1，2-環(huán)戊二甲酰亞胺 I份，四氫呋喃8-12份和銅-鋅氧化物催化劑O. I份左右，攪拌均勻后用氫氣置換體系空氣，再用氫氣加壓，在200-250°C、5-15MPa壓力下攪拌反應(yīng)4-10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾除去催化劑，濾液蒸餾除去溶劑四氫呋喃，在去除溶劑后的剩余物中按重量份加入重量分?jǐn)?shù)為10%左右的氫氧化鈉水溶液10份左右和二氯甲烷15份左右，攪拌10分鐘左右，分液，有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物， 為六氫環(huán)戊并[c]吡咯基-2-胺粗品，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)；B、八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯的制備在反應(yīng)器中按重量份加入二(三氯甲基)碳酸酯O. 82-0. 95份和甲苯5-8份，攪拌均勻后用冰鹽水浴降溫至混合物溫度為0-10°C之間，然后再滴加步驟A所得的六氫環(huán)戊并 [c]吡咯基-2-胺I份左右和甲苯2-3份組成的混合溶液，滴加過程中，保持反應(yīng)器內(nèi)混合物溫度不超過20°C，滴加完畢后撤去冰鹽水浴，2小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至110°C，保持此溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)4-6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸餾除去溶劑，得到的褐色油狀物即為八氫環(huán)戊并[c] 吡咯-2-異氰酸酯粗品，由于該八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯遇水容易分解，因此不作純化須直接用于下一步反應(yīng)；C、格列齊特的制備在反應(yīng)器中按重量份加入對(duì)甲基苯磺酰胺I. 18-1. 24份、碳酸鉀O. 95-1. 01份和丙酮 10-15份，攪拌均勻后加熱至回流狀態(tài)，在此溫度下，再滴加步驟B所得的八氫環(huán)戊并[c]吡咯-2-異氰酸酯I份和丙酮3-5份組成的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)3-6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去大部分溶劑丙酮，殘余物倒入濃度為5%左右的氫氧化鈉水溶液中，調(diào)節(jié)PH至12左右，析出白色固體，過濾收集干燥后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得到精品格列齊特。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種格列齊特的制備方法，其特征在于所述的銅-鋅氧化物催化劑中組分的重量配比為Cu0/Zn0=50/50。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種格列齊特的制備方法，采用N-氨基-1,2-環(huán)戊二甲酰亞胺為原料，依次經(jīng)過氫化還原、縮合和加成反應(yīng)得到產(chǎn)品，本發(fā)明提出了一條全新的合成路線，所用原料工藝成熟，市場供應(yīng)充足且來源廣泛，并且各步反應(yīng)條件溫和、工藝簡單，氫化反應(yīng)采用催化氫化，達(dá)到了綠色生產(chǎn)的要求，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07D209/52GK102584677SQ20121002591
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月7日
發(fā)明者蔣愛萍 申請(qǐng)人:安徽金鼎醫(yī)藥有限公司