專利名稱：具有抗hiv活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉酮雜化體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明涉及一類具有抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)活性的化合物，特別是一種具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉酮雜化體及其制備方法。
背景技術(shù)：
:艾滋病是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一種流行性傳染病，而HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在HIV復(fù)制過程中起著十分重要的作用，以HIV逆轉(zhuǎn)錄酶為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)高選擇性的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑作為抗HIV藥物，是藥物研究開發(fā)的熱點(diǎn)之一。在已上市的30多種抗HIV藥物中，有17種為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑又可分為核苷類抑制劑(NRTIs)和非核苷類抑制劑(NNRTIs)兩大類。它們均可以有效地抑制HIV的復(fù)制，從而大大降低了病毒感染發(fā)病率和疾病死亡率。但是，這些藥物往往具有一定的毒副作用，再加上大量耐藥病毒株的出現(xiàn)，使它們的治療效果受到影響。為開發(fā)新的藥物以解決現(xiàn)有藥物的毒副作用及耐藥性等問 題，本發(fā)明擬通過雜化法，也就是通過化學(xué)合成的方法把NRTI結(jié)構(gòu)單元和NNRTI結(jié)構(gòu)單元引入到同一目標(biāo)分子中，以期得到比原型化合物活性更強(qiáng)，或更易被作用對(duì)象所吸收的新化合物，這些新的化合物也被稱為雜化體。在眾多的5-取代嘧啶核苷衍生物中，2'-脫氧-3'-疊氮基胸腺嘧啶核苷(AZT)和2'，3'-雙脫氧-2'，3'-雙脫氫胸腺嘧啶核苷(d4T)均具有優(yōu)異的抗HIV活性，是目前臨床上廣泛使用的核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類藥物；另一方面，2，3- 二取代-1，3-噻唑啉-4-酮是近年來發(fā)展起來的一類新型非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)，該類化合物抗HIV活性好，毒性低，使用安全。鑒于上述兩類化合物所表現(xiàn)出的良好的生物活性，若將兩者結(jié)合起來，即將AZT和d4T分別與2，3- 二取代-1，3-噻唑啉-4-酮結(jié)合起來，形成一類新型的雜化體，則有望獲得具有更好抗HIV活性的新型雜化體類藥物。目前，關(guān)于這類抑制劑雜化體的結(jié)構(gòu)、合成方法及其抗HIV活性，均未見報(bào)道。
權(quán)利要求
1.具有抗Hiv活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉酮雜化體，其特征在于此化合物A具有以下的結(jié)構(gòu):
2.具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉酮雜化體，其特征在于:所述化合物A及其在藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的化合物A的方法，其特征在于合成步驟如下: 將R1為不同取代基的5-甲?；奏ず塑栈衔铫?、胺(2)和巰基乙酸(3)混合，置于有機(jī)溶劑中，于O 120°C攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束，得到目標(biāo)產(chǎn)物A ； 反應(yīng)方程式如下:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)物(I)為5-甲?；?3'-疊氮基-2'，3'-雙脫氧-5'-乙酰氧基尿嘧啶核苷、5-甲?；?3'-疊氮基-2' , 31 _雙脫氧尿卩密唳核昔、5_甲酸基_2' , 31 _雙脫氧-2' , 31 _雙脫氧-5'-乙酰氧基尿嘧啶核苷、5-甲?；?2'，3'-雙脫氧-2'，3'-雙脫氫尿嘧啶核苷。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)物(2)為苯胺、取代苯胺、吡啶胺、取代吡啶胺或各類脂肪胺，所述各類脂肪胺為鏈狀烷基胺、環(huán)狀烷基胺、烯丙基胺、炔丙基胺或芐基胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)物(3)是巰基乙酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為以下溶劑的一種或其混合溶劑:N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醇、四氫呋喃、苯、甲苯、[bmim]BF4、[bmim] PF6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物構(gòu)成的藥物組合物，其特征在于:含有至少一種化合物A或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽作為活性成分，單獨(dú)或結(jié)合一種或幾種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體構(gòu)成藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所 述的藥物組合物，其特征在于此藥物組合物有制備抗艾滋病藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有抗HIV活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉酮雜化體及其制備方法。此化合物A的結(jié)構(gòu)式，其中R1代表(2R，4S，5S)-4-疊氮基-2，3，4，5-四氫-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基，(2R，4S，5S)-4-疊氮基-2，3，4，5-四氫-5-羥甲基呋喃-2-基，(2R，5S)-2，5-二氫-5-乙酰氧甲基呋喃-2-基，(2R，5S)-2，5-二氫-5-羥甲基呋喃-2-基等基團(tuán)中的一種，R2代表苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、烷基、環(huán)狀烷基、烯丙基、炔丙基或芐基等取代基中的一種。含有至少一種化合物A或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所形成的加成鹽作為活性成分，單獨(dú)或結(jié)合一種或幾種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體構(gòu)成藥物組合物，此藥物組合物具有制備抗艾滋病藥物的用途。
文檔編號(hào)C07H1/00GK103242400SQ20121002642
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月8日
發(fā)明者范學(xué)森, 張新迎, 李曉嚴(yán), 王洋洋, 徐海云, 郭勝海, 何艷 申請(qǐng)人:河南師范大學(xué)