專利名稱：二芳基乙內(nèi)酰脲化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括二芳基硫代乙內(nèi)酰脲(diaryIthiohydantoin)的二芳基乙內(nèi)酰脲化合物，合成它們的方法以及用它們來治療激素難治的前列腺癌。本申請要求美國臨時申請系列號60/756，552,60/750, 351和60/680，835的優(yōu)先權(quán)，在此將其引入作為參考。
背景技術(shù)：
前列腺癌在西方男人中是最常見的癌癥，且其為第二大導(dǎo)致癌癥死亡的原因。當(dāng)癌癥被限制在局部時，該病能夠通過手術(shù)或放射治愈。然而，30 %的此類癌癥隨著遠(yuǎn)端 (distant)代謝性疾病以及在診斷上具有重病的其它病癥復(fù)發(fā)。重病通過閹割和/或給藥抗雄激素物質(zhì)治療，稱之為雄激素阻斷治療。閹割減少了雄激素的循環(huán)水平和降低了雄激素受體(AR)的活性。給藥抗雄激素物質(zhì)通過競爭雄激素結(jié)合來阻斷AR功能，因此降低AR 活性。盡管開始有效，但是這些治療很快就失敗了，癌癥變?yōu)榧に氐挚剐浴＝鼇?，AR的過表達(dá)已經(jīng)被識別并且確認(rèn)是激素難治的前列腺癌的原因。參見 Chen, C. D.，Welsbie, D. S.，Tran, C.，Baek, S. H.，Chen, R.，Vessella, R.，Rosenfeld, M. G.， and Sawyers，C. L ,Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy, Nat. Med. , 10 :33_39，2004，在此將其引入作為參考。AR的過表達(dá)已經(jīng)足夠使得從激素敏感性發(fā)展到激素難治的前列腺癌，意味著比當(dāng)前藥物更好的AR抑制劑能夠減緩前列腺癌的發(fā)展。已證明AR和它的結(jié)合的配體對激素難治的前列腺癌的生長是必需的，表明AR仍為該疾病的靶點。同時也證明AR的過表達(dá)在激素難治的前列腺癌中將抗-雄性物質(zhì)從拮抗劑轉(zhuǎn)化至激動劑(AR拮抗劑抑制AR活性和AR激動劑刺激AR活性)。從此工作的數(shù)據(jù)解釋了為什么閹割和抗雄激素物質(zhì)不能阻止前列腺癌的發(fā)展并揭示了激素難治的前列腺癌的沒有認(rèn)識到的性質(zhì)。比卡魯胺(商標(biāo)名康士德)是最常用的抗雄激素物質(zhì)。盡管它對激素敏感性前列腺癌中的AR具有抑制作用，但當(dāng)癌癥變成激素抵抗性時它不能抑制AR。因為其不能阻止前列腺癌從激素敏感階段發(fā)展至激素抵抗性疾病，也不能有效地治療激素難治的前列腺癌，當(dāng)前的抗雄激素物質(zhì)的兩個缺點受到指責(zé)。當(dāng)AR在激素難治的前列腺癌中過表達(dá)時， 一個是它們的弱的拮抗活性且另一個是它們的強的激動活性。因此，需要具有更有效的拮抗活性和最小的激動活性的更好的AR抑制劑來延遲疾病的發(fā)展并用來治療致命的激素難治的前列腺癌。因為它們更具有選擇性以及具有更小的副作用，對于前列腺癌，非甾類抗雄激素物質(zhì)，例如比卡魯胺，要優(yōu)于留類化合物。此類化合物已在許多專利如美國專利4，097，578 號、美國專利5,411,981號、美國專利5,705,654號、PCT國際申請WO 97/00071和WO 00/17163，和美國公布專利申請?zhí)?004/0009969中說明，在此將其所有引入作為參考。美國專利5，434，176號包含了包括大量化合物的寬泛的權(quán)利要求，但是僅僅給出了這些化合物中的一小部分的合成路線，以及只給出了它們中的兩個化合物的藥理學(xué)數(shù)據(jù)，以及本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員并不能容易地預(yù)見到其它的特定化合物。由于激素難治的前列腺癌的機理不是已知的，在這些專利中并沒有描述生物體系來測試這些化合物對激素難治的前列腺癌的作用。特別地，并沒有認(rèn)識到激素難治的前列腺癌中AR過表達(dá)將抑制劑從拮抗劑轉(zhuǎn)化至激動劑的能力。激素難治的前列腺癌的一些新的性質(zhì)報道于PCT申請US04/42221和US05/05529，在此將其引入作為參考。PCT國際申請 US05/05529提出了確定化合物的雄激素受體拮抗和激動性質(zhì)的方法。然而，對于每個制備的化合物，必須確定化合物的測定拮抗和激動性質(zhì)的耗費時間的方法。亦即，并沒有只從化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)來準(zhǔn)確預(yù)測相關(guān)治療前列腺癌的性質(zhì)的方法。有對具有所需的藥理學(xué)性質(zhì)的新的硫代乙內(nèi)酰脲化合物以及制備它們的合成路線的需求。由于活性對微小的結(jié)構(gòu)改變也很敏感，因此一個化合物在治療前列腺癌中可能有效，而第二個化合物可能無效，即使它與第一個化合物僅僅有細(xì)微的差別，如一個取代基的替換。具有高效力的拮抗雄激素活性以及最小的激動活性的化合物的確認(rèn)應(yīng)該克服激素難治的前列腺癌(HRPC)以及避免或減緩激素敏感性前列腺癌(HSPC)的發(fā)展。因此，在本領(lǐng)域中需要確認(rèn)雄激素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑，例如為非留類、無毒性和組織選擇性的調(diào)節(jié)劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供了對AR具有強的拮抗活性、最小的激動活性的一系列化合物，這些化合物抑制激素難治的前列腺癌(hormone refracrory prostate cancer)的生長。本發(fā)明第一方面涉及具有下式的化合物其中X選自三氟甲基和碘，其中W選自O(shè)和NR5，其中R5選自H、甲基和其中D為S或0，且E為N或0，以及G為烷基、芳基、取代的烷基或取代的芳基；或D為S或O以及E-G—起為C1-C4低級烷基，
其中Rl和R2 —起包括8個或少于8個碳原子且選自烷基、包括鹵代烷基的取代的燒基、以及與它們相連的碳一起為環(huán)燒基或取代的環(huán)燒基，其中R3選自氫、鹵素、甲基、C1-C4烷氧基、甲?；Ⅺu代乙酰氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、苯基、氨基、甲基氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、4-甲磺酰基-I-哌嗪基、哌嗪基、和C1-C6烷基或鏈烯基，其任選被羥基、甲氧基羰基、氰基、氨基、酰氨基、硝基、氨基甲?；?、或包括甲基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；土u基乙基氨基甲酰基的取代的氨基甲?；〈渲蠷4選自下列基團(tuán)氧、素、燒基和代燒基，其中R3不為甲基氨基甲基或二甲基氨基甲基。優(yōu)選地在第一方面，所述的化合物其中R5為
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R5為
3.權(quán)利要求I的化合物，其具有下式:
4.權(quán)利要求3的化合物，其中RlO和Rll都為H。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中RlO和Rll分別為F和H。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中R3為甲基氨基甲?；?。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中R3為甲基氨基甲酰基以及RlO和Rll分別為F和H。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中Rl和R2獨立地為甲基，或與它們相連的碳一起為具有4-5個碳原子的環(huán)烷基，以及R3選自氨基甲酰基、烷基氨基甲?；?、氨基甲?；榛屯榛被柞；榛?，以及 R4為H或F。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R4為3-氟。
10.權(quán)利要求I的化合物，其中Rl和R2獨立地為甲基，或與它們相連的碳一起為4-5個碳原子的環(huán)烷基，R3選自氰基、羥基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲?；?取代的烷基、甲磺?；被柞；?取代的烷基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺?；趸谆⒓籽趸驶?、乙酰氨基、甲磺酰氨基、氨基甲?；?取代的烷基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、甲磺?；?、4-氰基_3_二氟甲基苯基氨基甲酸基-取代的燒基、羧基-取代的燒基、4-(I, I-二甲基乙氧基) 羰基)-1_哌嗪基、4-甲磺?；?I-哌嗪基、哌嗪基、羥基乙基氨基甲?；?取代的烷基、羥基乙氧基羰基-取代的烷基和3-氰基-4-三氟甲基苯基氨基甲?；?，以及R4為F。
全文摘要
本發(fā)明涉及二芳基乙內(nèi)酰脲化合物，包括二芳基硫代乙內(nèi)酰脲，以及合成它們的方法及用于治療激素難治的前列腺癌。
文檔編號C07D233/86GK102584712SQ201210027378
公開日2012年7月18日 申請日期2006年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月13日
發(fā)明者克里斯.特蘭, 劉東沅, 德里克.韋爾斯比, 查利.D.陳, 查爾斯.L.索耶斯, 約翰.旺格維帕特, 薩梅迪.奧克, 邁克爾.E.瓊 申請人:加利福尼亞大學(xué)董事會