專利名稱：一種富馬酸福莫特羅中間體溴化物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及藥物關(guān)鍵中間體的制備方法，更具體的說是富馬酸福莫特羅關(guān)鍵中間體4-芐氧基-3-硝基-α -溴乙酰苯酮(簡(jiǎn)稱“溴化物”) 的合成方法。
背景技術(shù)：
富馬酸福莫特羅是β 2擬交感神經(jīng)藥，具有所有擬交感神經(jīng)藥的典型基本結(jié)構(gòu)， 為腎上腺素衍生物。本品關(guān)具有高度的β 2受體選擇性，這是由于在氨基型氮上的取代基。 在許多其他β 2擬交感神經(jīng)藥(非諾特羅，特布他林，沙丁胺醇，沙美特羅)存在的酚羥基上用甲酚胺基取代。它的四大顯著特點(diǎn)是長(zhǎng)效，高選擇性，較強(qiáng)的抗炎作用，輕微的副作用。 藥理與臨床研究表明吸入或口服福莫特羅，作用均可維持12小時(shí)以上，對(duì)于控制哮喘的發(fā)作尤其是夜間哮喘的發(fā)作帶來可喜效果；在顯示支氣管擴(kuò)張作用的最小有效劑量時(shí)，即通過抑制哮喘病理過程中的多個(gè)環(huán)節(jié)和抑制炎性介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用和抑制肺水腫的作用，這是其它支氣管擴(kuò)張劑所不能比擬的。富馬酸福莫特羅的化學(xué)名稱為Ν-[2-羥基-5_[(RS)-1-羥基-2-[(RS)-2_(4-甲氧苯基)-1-甲乙氨基]乙基]苯基]}甲酰胺富馬酸鹽二水合物。富馬酸福莫特羅的合成以對(duì)羥基苯乙酮為原料，需經(jīng)過十一步反應(yīng)才能制得成品，工藝非常復(fù)雜，總體收率較低， 特別是溴化物，它是富馬酸福莫特羅的關(guān)鍵中間體，再經(jīng)過縮合、羰基還原、硝基還原、甲酰化、拆分、游離、氫化、成鹽就可以制得富馬酸福莫特羅。溴化物合成路線在專利J. P56，115751 和文獻(xiàn) J. Med. Chem 17 (I)，1974，49 ； Chem. Pharem. Bull 25 (6) 1368-1377中都已公開，其中典型的溴化物的合成路線為
權(quán)利要求
1. 一種富馬酸福莫特羅關(guān)鍵中間體溴化物的合成方法，其特征在于該方法按如下的步a.在催化劑存在的有機(jī)溶劑中，使化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)，得到化合物(I ):
2.權(quán)利要求I所述的合成方法，其中所述的催化劑為對(duì)甲苯磺酸或甲磺酸及其混合物。
3.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其中化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)的時(shí)間為2 10 小時(shí)；反應(yīng)溫度為30 80°C。
4.權(quán)利要求I所述的合成方法，其中化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、無水乙醇及其混合物。
5.權(quán)利要求2所述的合成方法，其中對(duì)甲苯磺酸與甲磺酸重量分?jǐn)?shù)比為I:1。
6.權(quán)利要求4所述的合成方法，其中混合物為三氯甲烷與無水乙醇或二氯甲烷與無水乙醇，其重量份數(shù)比均為I 10:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及富馬酸福莫特羅關(guān)鍵中間體溴化物的合成方法，它包括a.在催化劑存在的有機(jī)溶劑中使芐醚化物與二溴海因反應(yīng)，得到溴化物。采用本發(fā)明方法合成的中間體溴化物，具有操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)周期短，耗能少，成本低，無腐蝕性，安全性高，質(zhì)量好的特點(diǎn)。同時(shí)所得到的中間體溴化物，收率高達(dá)80％以上，更適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)富馬酸福莫特羅。
文檔編號(hào)C07C205/45GK102603535SQ201210028510
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月9日
發(fā)明者姜根華, 張瑜, 王麗紅, 霍志甲 申請(qǐng)人:天津力生制藥股份有限公司