專利名稱：一種醋酸加尼瑞克的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種醋酸加尼瑞克的制備方法。
背景技術(shù)：
醋酸加尼瑞克，英文名為Ganirelix Acetate，分子式為C84H121C1N18017，分子量為1690. 42294，是一種合成的十肽化合物，結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種醋酸加尼瑞克的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)Fmoc-D-Ala-OH和替代度為O. 3 I. lmmol/g的氨基樹脂反應(yīng)合成Fmoc-D-Ala-氨基樹脂；2)Fmoc-D-Ala-氨基樹脂采用逐一偶聯(lián)的方式偶聯(lián)Fmoc保護(hù)基團(tuán)的其他氨基酸，得到加尼瑞克多肽樹脂；3)加尼瑞克多肽樹脂進(jìn)行乙?；磻?yīng)，然后裂解得到加尼瑞克粗肽，純化、凍干得醋酸加尼瑞克。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，步驟I)所述氨基樹脂為RinkAmide樹月旨、Rink Amide-MBHA Resin 樹脂、Rink Amide-BHA Resin 樹脂、Rink Amide-AM Resin 樹月旨、sieber Resin 樹脂或 Sieber-AM 樹脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，步驟2)所述逐一偶聯(lián)方式的偶聯(lián)劑為二異丙基碳二亞胺/I-羥基苯并三唑、(苯并三唑-I-氧)三吡咯烷子基磷鎗六氟磷酸鹽 /I-羥基苯并三唑、(苯并三唑-I-氧)-N，N，N’，N’ -四甲基脲鎗六氟硼酸鹽/ I-羥基苯并三唑、苯并三唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲鎗六氟磷酸鹽/I-羥基苯并三唑或(7-偶氮苯并三氮唑-卜氧)-N, N，N’，N’ -四甲基脲鎗六氟磷酸鹽/I-羥基-7-偶氮苯并三唑體系。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，步驟2)所述Fmoc保護(hù)基團(tuán)的其他氨基酸分別為 Fmoc-Pro-OH、Fmoc-homoArg (Et) 2-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Arg (Et) 2-OH、 Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-3- (3-pyridyl)-D-alanine、 Fmoc-4-Chloro-D-Phe-0H、Fmoc-D-2-Nal_0H。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，步驟3)所述乙?；磻?yīng)具體為加尼瑞克多肽樹脂脫除氨基的保護(hù)基團(tuán)，加入二氯甲烷、醋酸酐與吡啶的混合溶液反應(yīng)2 3h;其中所述二氯甲烷、醋酸酐與吡啶的混合溶液中二氯甲烷與醋酸酐和吡啶的體積比為 10 : 7 : 6。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，步驟3)所述裂解的裂解劑為三氟乙酸與水的混合物，三氟乙酸、茴香硫醚、水、苯酚與1，2_乙二硫醇的混合物或三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚與1，2_乙二硫醇的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于，所述三氟乙酸、茴香硫醚、茴香醚與1， 2-乙二硫醇的混合物中，所述三氟乙酸與茴香硫醚、茴香醚和1，2_乙二硫醇的體積比為 88 92 3 7 I 4 I 3。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于，步驟3)所述純化為反相高效液相色譜純化。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法,其特征在于,步驟2)所述Fmoc-D-homoArg(Et) 2-0H 氨基酸，其由Fmoc-Lys-OH · HCl為起始原料合成。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備方法,其特征在于，所述Fmoc-D-homoArg(Et) 2_0H氨基酸的合成方法為取Fmoc-Lys-OH · HCl用NaOH水溶液溶解，冰浴下滴加乙氨基乙亞氨基甲磺酸水溶液，期間通過補(bǔ)加NaOH水溶液維持反應(yīng)體系pH值在9 10之間；乙氨基乙亞氨基甲磺酸水溶液滴加完畢之后反應(yīng)液恢復(fù)室溫繼續(xù)攪拌4h，反應(yīng)液過濾，收集濾液，用乙酸乙酯洗滌，調(diào)節(jié)水相PH值至6. 5，乙酸乙酯洗滌，旋干，無水乙醇提取有機(jī)物，乙醚結(jié)晶即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種醋酸加尼瑞克的制備方法。包括以下步驟1)Fmoc-D-Ala-OH和替代度為0.3～1.1mmol/g的氨基樹脂反應(yīng)合成Fmoc-D-Ala-氨基樹脂；2)Fmoc-D-Ala-氨基樹脂采用逐一偶聯(lián)的方式偶聯(lián)Fmoc保護(hù)基團(tuán)的其他氨基酸，得到加尼瑞克多肽樹脂；3)加尼瑞克多肽樹脂進(jìn)行乙?；磻?yīng)，然后裂解得到加尼瑞克粗肽，純化、凍干得醋酸加尼瑞克。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述制備方法操作簡單、原料投入少、成本低、環(huán)境污染小、收率高，適合于醋酸加尼瑞克大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，并且制得的醋酸加尼瑞克純度高、雜質(zhì)含量低，具有可觀的經(jīng)濟(jì)實用價值和廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號C07K1/06GK102584945SQ201210028919
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月9日
發(fā)明者潘俊鋒, 袁建成, 陸永章, 馬亞平 申請人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司