專利名稱：歐司哌米芬及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及Z-2 [4- (4-氯-1，2- 二苯基-丁 _1_烯基)苯氧]乙醇(下文用其通用名稱歐司哌米芬)及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
雌激素是人體中一類重要的激素類物質(zhì)，除在生殖系統(tǒng)中起作用外，還影響其他系統(tǒng)的功能，如骨、心血管系統(tǒng)等。婦女絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平下降，由此引發(fā)更年期綜合征、骨質(zhì)疏松、老年性癡呆和心血管疾病等。目前，臨床上普遍采用激素替代療法(HRT)來治療或預(yù)防絕經(jīng)期易出現(xiàn)的這些癥狀。但不幸的是，HRT可引起幾種不良反應(yīng)，包括出血、腫脹、乳腺壓痛以及子宮癌和乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)增加。因此，有必要篩選對骨骼和心血管系統(tǒng)有雌激素樣激動(dòng)效應(yīng)，同時(shí)對子宮和乳腺具有雌激素拮抗效應(yīng)的理想藥物。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥(SERM)正是具有這種特性的藥物。SERMs是一類人工合成的藥物，在骨、肝臟中有雌激素激動(dòng)作用，而在乳腺、子宮中有拮抗雌激素或極弱的雌激素激動(dòng)作用。歐司喊米芬(Ospemifene，F(xiàn)C-1271a，化學(xué)名Z-2 [4-(4-氣-1，2-二苯基-丁-1-稀
基)苯氧]乙醇)為一種新型的三苯乙烯SERM，是托瑞米芬的一種重要代謝產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種Z構(gòu)型式(I)化合物的制備方法，其特征在于，由Z構(gòu)型式(2)化合物脫去全氟取代苯基團(tuán)得到，
2.—種Z構(gòu)型式(2)化合物的制備方法，其特征在于，由式(I)化合物與4-溴_2，3，5，6_四氟-1-三氟甲基苯反應(yīng)，通過結(jié)晶分離得到Z構(gòu)型式(2)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述式(2)化合物由式(3)化合物與3-氯苯丙酮反應(yīng)制備，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述式(3)化合物由式(4)化合物與4-溴-2，3，5，6-四氟-1-三氟甲基苯反應(yīng)制備，
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述式⑴或式⑵化合物由式(5)化合物脫水制備，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述式(5)化合物由式(6)化合物與2-苯基-2-氯乙基苯乙酮反應(yīng)制備，
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述式(5)化合物由式(3)或式(4)化合物與肉桂醛縮合，脫水、鹵化制備。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備高純度、高立體選擇性的歐司哌米芬及其關(guān)鍵中間體Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚的方法。
文檔編號(hào)C07C37/50GK103242142SQ20121003044
公開日2013年8月14日 申請日期2012年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月13日
發(fā)明者李玲, 羅振福, 趙世明, 吳學(xué)丹, 張丹, 張寧 申請人:天津藥物研究院