專利名稱：合成伊伐布雷定和其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的新方法
合成伊伐布雷定和其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的新方法本發(fā)明涉及式(I)的伊伐布雷定或者3-{3-[{[(75)-3，4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8_ 二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜革-2-酮、其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽及其水合物的合成方法
權(quán)利要求
1.式(I)的伊伐布雷定的合成方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，特征在于用于實現(xiàn)式(VI)化合物與式(VII)化合物的還原胺化反應(yīng)的還原劑選自三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，以及在催化劑例如鈀、鉬、鎳、釕、銠及其化合物存在下的H2，所述催化劑尤其是在載體上的或者氧化物形式的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，特征在于用于實現(xiàn)式(VI)化合物與式(VII)化合物的還原胺化反應(yīng)的還原劑是在鈀碳存在下的H2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，特征在于式(VI)化合物與式(VII)化合物的還原胺化反應(yīng)在0. 5-1. 5bar的H2壓力下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項所述的合成方法，特征在于用于實現(xiàn)式(VI)化合物與式(VII)化合物的還原胺化反應(yīng)的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、乙酸酯類、醇，優(yōu)選乙醇、甲醇或異丙醇，甲苯和二甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，特征在于用于實現(xiàn)式(VI)化合物與式(VII)化合物的還原胺化反應(yīng)的溶劑包括乙醇和水的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項所述的合成方法，特征在于式(VI)化合物與式(VII)化合物的還原胺化反應(yīng)在0°C -40°c的溫度下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之間的反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑選自甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、氯苯、1，2- 二氯乙烷、氯仿和二氧雜環(huán)己烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之間的反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑是二氯甲烷。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項所述的合成方法，特征在于式(VIII)化合物和式(IX)化合物之間的反應(yīng)在0°C -40°c的溫度下進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之間的反應(yīng)中使用的堿選自吡唆、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和叔胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之間的反應(yīng)中使用的堿是三乙胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項所述的合成方法，特征在于用于使式(X)化合物環(huán)化以形成式(V)化合物的酸選自濃硫酸、多磷酸、濃鹽酸的水溶液、濃鹽酸的乙酸溶液、濃氫溴酸的乙酸溶液和甲磺酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的合成方法，特征在于用于使式(X)化合物環(huán)化以形成式(V)化合物的酸是濃鹽酸的乙酸溶液。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任何一項所述的合成方法，特征在于式(X)化合物的形成式(V)化合物的環(huán)化在O°C _40°C的溫度下進(jìn)行。
16.式(VIII)化合物
17.式⑴化合物
全文摘要
式(I)的伊伐布雷定及其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的合成方法。
文檔編號C07C217/60GK102633720SQ201210031500
公開日2012年8月15日 申請日期2012年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月14日
發(fā)明者A·德辛斯, J-L·派格利昂 申請人:瑟維爾實驗室