專利名稱：2,6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物它們的制備方法及其在治療精神神經(jīng)疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是以認(rèn)知力和情感深度分裂為特征的一種疾病，表現(xiàn)為最基本的人類行為受到影響，例如語(yǔ)言、思想、知覺和自我感知等。該疾病的癥狀所包含的范圍較廣，最常見的為精神方面的障礙，比如產(chǎn)生幻覺、妄想癥和錯(cuò)覺等。全球范圍內(nèi)約有1%的人患精神分裂癥，而在所有接受治療的患者中只有5%最終能夠得以完全康復(fù)。典型抗精神病藥物(如氯丙嗪，氟哌啶醇)阻斷多巴胺D2受體，在嚴(yán)重阻斷多巴胺受體導(dǎo)致包括錐體外系副作用(EPS)，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙以及泌乳素分泌增加。此外，典型抗精神分裂藥物對(duì)陰性癥狀無(wú)效。不同于典型抗精神病藥物，以氯氮平和利培酮為代表的“非典型”抗精神病藥，發(fā)生錐體外系副作用(EPS)，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等副作用低，而且也能有效地改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙。但是這些藥物有QT間隙延長(zhǎng)，高泌乳素血癥和體重增加等不良反應(yīng)。因此，尋找新的既能有效地治愈了治療精神分裂癥而且副作用小的抗精神病藥物是非常重要。分析已經(jīng)上市藥物和正在研究的化合物，發(fā)現(xiàn)五個(gè)受體對(duì)精神分裂癥非常重要的作用，即D2, D3, 5-HT1A，5-HT2A和5HT2C。D3受體在腦內(nèi)的分布情況主要選擇性分布于邊緣系統(tǒng)，而該系統(tǒng)與人的精神活動(dòng)有著密切的關(guān)系，精神分裂癥患者的D3受:體基因變異的頻率明顯高于對(duì)照人群，并且與藥物治療的反應(yīng)密切相關(guān)。D3R腦內(nèi)有兩條主要DA神經(jīng)通路，一條是黑質(zhì).紋狀體通路調(diào)控運(yùn)動(dòng)功能，另一條是中腦腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核.前額葉皮層DA通路與學(xué)習(xí)認(rèn)知和情感活動(dòng)密切相關(guān)，其功能異常將導(dǎo)致精神分裂癥，該DA通路也是腦內(nèi)獎(jiǎng)賞效應(yīng)(reward efects)的主要通路，D3k在兩條DA神經(jīng)通路中都有分布，并和其他DA受體亞型間存在著復(fù)雜相互作 用，可能作為抗精神病藥物治療的一個(gè)目標(biāo)，選擇性D3受體的拮抗作用能減少精神分裂癥的消極和認(rèn)知癥狀，此外能阻止錐體外系副作用，包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病。5-羥色胺系統(tǒng)在調(diào)節(jié)的前額葉皮層(PFC)的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認(rèn)知行為和工作記憶。PFC的錐體神經(jīng)元和GABA中間神經(jīng)元包含了幾個(gè)具有特別高密度五羥色胺受體亞型5-HT1A和5-HT2A。最近得到證明PFC和NMDA受體通道是5-HT1AR的目標(biāo)，這兩個(gè)受體調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性神經(jīng)元，從而影響認(rèn)知功能。實(shí)際上，各種臨床前數(shù)據(jù)表明5-HT1AR可能是抗精神病藥發(fā)展藥物的新目標(biāo)。5-HT1AR親和力在臨床療效上已經(jīng)向非典型的抗精神的藥(olanzapine, aripiprazole)和它們的低的EPS副作用作出5-輕色胺系統(tǒng)在調(diào)節(jié)的前額葉皮層(PFC)的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認(rèn)知行為和工作記憶。PFC的錐體神經(jīng)元和GABA中間神經(jīng)元包含了幾個(gè)具有特別高密度羥色胺受體亞型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激動(dòng)劑與非典型抗精神病藥物治療相關(guān)，能改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙。在應(yīng)用非典型抗精神病藥物氯氮平治療精神分裂癥中，人們發(fā)現(xiàn)5-HT2A在其中起著很重要的作用，涉及到感知、情緒調(diào)節(jié)以及運(yùn)動(dòng)控制的各個(gè)方面。阻斷5HT2A受體可使多巴胺的釋放正?；?，而起到抗精神病作用。另外，5HT2C受體與體重增加密切相關(guān)。因此，現(xiàn)在尋找一個(gè)多受體結(jié)合的方式，提高抗精神分裂藥物的作用范圍，而且能降低副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種2，6_ 二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，以滿足臨床應(yīng)用的需要。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有上述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述化合物在預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的應(yīng)用。所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，為具有通式(I)的化合物或其鹽:
權(quán)利要求
1.2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，為具有通式(I)的化合物或其鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，所述CV5燒氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基、丁氧基。
3.根據(jù)權(quán)利 要求1所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，取代的CV5烷基為三氟甲基、氟代乙基、羥甲基或羥乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，未取代的Cj-5燒基為甲基、乙基、丙基、丁基、正戍基、異戍基或新戍基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，取代的CV5烷基為三氟甲基、氟代乙基、羥甲基或羥乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，取代的CV5烷基為三氟甲基、氟代乙基、羥甲基或羥乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2、3或5所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，取代的(；_5烷基為三氟甲基、氟代乙基、羥甲基或羥乙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，式I化合物中，當(dāng)Ar1為結(jié)構(gòu)II時(shí)，Rl和R2分別為氫、C1^5烷氧基、鹵素或硝基； 當(dāng)Ar1為結(jié)構(gòu)III時(shí)，R3為氫； 當(dāng)式I化合物中，Ar2為結(jié)構(gòu)IV時(shí)，R4為H或鹵素，Q為氧或硫； 當(dāng)Ar2為結(jié)構(gòu)V時(shí)，R5為氫；L為氧或硫； 當(dāng)式I化合物中，當(dāng)Ar2為結(jié)構(gòu)IV時(shí)，Ar1為結(jié)構(gòu)II，X為CH，Q為氧，Rl為氫η為3、4或5, R4為氟，Rl和R2分別獨(dú)立的為氫、C1^5燒氧基、1 素或硝基； 式I化合物中，當(dāng)Ar2為結(jié)構(gòu)IV^r1為結(jié)構(gòu)III時(shí)，X為CH，Q為氧，Rl為氫，η為4，R4為氟，R3為氫； 式I化合物中，當(dāng)Ar2為結(jié)構(gòu)IV、Ar1為結(jié)構(gòu)II時(shí)，X為氮，Q為硫，Rl為氫，η為4或5，R4為氟，Rl和R2分別獨(dú)立的為氫、甲氧基、氟、氯或硝基； 式I化合物中，當(dāng)Ar2為結(jié)構(gòu)Var1為結(jié)構(gòu)II時(shí)，L為氧或硫，X為CH，η為4，Rl和R2分別獨(dú)立的為氫或氯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，當(dāng)Ar1為結(jié)構(gòu)II時(shí)，Rl和R2分別為氫，甲氧基，氯，氟或硝基； 當(dāng)式I化合物中，Ar2為結(jié)構(gòu)IV時(shí)，R4為H或氟，Q為氧或硫； Rl和R2代表的Cu燒氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
10.2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，為如下化合物或其鹽: 1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并異惡唑))-1-哌啶基)丁基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并異惡唑))-1-哌啶基)丁基)-4- (4-氟苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并異惡唑))-1-哌啶基)丁基)-4-(苯基)-哌啶-2,6- 二酮、1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并異惡唑))-1-哌啶基)丁基)-4-(甲氧基苯基)-哌啶-2，6-二酮、 1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并異惡唑))-1-哌啶基)丁基)-4- (2，4- 二氯苯基)-哌啶_2，6-二酮、 1- (4- (4- (3- (6-氟-苯并異惡唑))-1-哌啶基)丁基)-4-(硝基苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1- (5- (4- (3- (6-氟-苯并異惡唑))-1-哌啶基)戊基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1-(5- (4- (3-苯并異噻唑)-1-哌嗪基)戊基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1- (3- (4- (3- (6-氟-苯并異惡唑))-1-哌啶基)丙基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮、1-(4- (4-(3-苯并異噻唑)-1-哌嗪基)丁基)-4-(4-氯苯基)_哌唳-2,6- 二酮、 1-(4- (4-(苯并惡唑-2基)1-哌啶基)丁基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮、 1-(4- (4-(苯并噻唑-2基)1-哌啶基)丁基)-4- (4-氯苯基)-哌啶-2，6- 二酮或 1-(4- (4- (3- (6-氟-苯并異惡唑))-1-哌啶基)丁基)-4-(1-萘基)-哌啶-2，6- 二酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 10任一項(xiàng)8所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，所述的鹽為含有藥物上可接受的陰離子鹽:如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。優(yōu)選鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的2，6_二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物，其特征在于，所述的鹽含0.5-3分子的結(jié)晶水。
13.權(quán)利要求1 12任一項(xiàng)所述的2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物在制備治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙藥物中的應(yīng)用。
14.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1 12任一項(xiàng)所述的2，6- 二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物和藥 學(xué)上可接受的輔料。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2，6-二酮-哌嗪(哌啶)類衍生物及其應(yīng)用，所述衍生物可應(yīng)用于制備預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，在MK-801誘導(dǎo)高活動(dòng)性和阿樸嗎啡誘導(dǎo)的攀爬的兩個(gè)動(dòng)物模型中ED50更小，作用更強(qiáng)，而且在動(dòng)物僵住癥的模型中ED50更大，治療指數(shù)更大。所述衍生物為具有通式(I)的化合物或其鹽
文檔編號(hào)C07D413/12GK103242219SQ20121003155
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月13日
發(fā)明者張桂森, 陳寅, 徐祥清, 趙松, 于民權(quán) 申請(qǐng)人:江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司