專利名稱：作為用于治療認(rèn)知損傷的、具有結(jié)合的對(duì)血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及這樣的化合物，該化合物表現(xiàn)出血清素再吸收的抑制活性、并對(duì)血清素受體1A(5-HT1a)和血清素受體3(5-HT3)具有活性，并且該化合物可以以原樣用于治療CNS相關(guān)的疾病。
背景技術(shù)：
選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)已經(jīng)是多年來(lái)用于治療某些CNS相關(guān)疾病(特別是抑郁、焦慮和社交恐懼癥)的第一選擇療法，這是因?yàn)榕c之前使用的化合物(即，傳統(tǒng)的三環(huán)化合物)相比，這些抑制劑是有效的、耐受性良好的并且具有有利的安全性。但是，使用SSRI進(jìn)行治療性的治療受到大量的非響應(yīng)者的阻礙，所述的非響應(yīng)者即為對(duì)SSRI治療不產(chǎn)生響應(yīng)或?qū)SRI治療僅產(chǎn)生有限程度的響應(yīng)的患者。此外，通常，SSRI治療在治療幾個(gè)星期后才開始顯示出效果。為了避免SSRI治療的這些缺點(diǎn)，精神病學(xué)家有時(shí)采用強(qiáng)化策略。例如，通過結(jié)合諸如碳酸鋰或三碘化甲狀腺素之類的情緒穩(wěn)定劑或者通過平行采用電擊療法來(lái)強(qiáng)化抗抑郁劑的作用。已知，抑制血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)、以及對(duì)一種或多種血清素受體具有活性的這種結(jié)合是有利的。之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血清素再吸收抑制劑與具有5-HT2。拮抗作用或反向激動(dòng)作用(化合物對(duì)5-肌2。受體具有負(fù)效力)的化合物相結(jié)合會(huì)使最終區(qū)域中的5-HT (血清素)的水平大幅提高，如在微透析試驗(yàn)中測(cè)定的那樣(參見專利文獻(xiàn)WO 01/41701)。這在臨床上可能意味著抗抑郁劑作用的起效更快，并且可能意味著血清再吸收抑制劑(SRI)的治療作用得以強(qiáng)化或增強(qiáng)。類似的，已經(jīng)報(bào)道心得樂(其為一種5_HT1A部分激動(dòng)劑)與血清素再吸收抑制劑相結(jié)合會(huì)快速起效[Psych. Res.，125，81-86，2004]。諸如抑郁、焦慮和精神分裂癥之類的CNS相關(guān)疾病經(jīng)常與諸如認(rèn)知障礙或損傷之類的紊亂或功能障礙并存發(fā)生[Scand. J. Psych. , 43, 239-251, 2002 ；Am. J. Psych, 158,1722-1725,2001]。推測(cè)有多種神經(jīng)傳遞素與調(diào)節(jié)認(rèn)知過程的神經(jīng)元事件有關(guān)。具體而言，膽堿能體系在認(rèn)知過程中起到重要作用，因此影響膽堿能體系的化合物可潛在地用于治療認(rèn)知損傷。已知，影響5-HT1A受體和/或5-HT3受體的化合物也影響了膽堿能體系，并且這些化合物可以以原樣用于治療認(rèn)知損傷。
因此，預(yù)計(jì)發(fā)揮5-111^和/或5_HT3受體活性的化合物可用于治療認(rèn)知損傷。此外還發(fā)揮SERT活化作用的化合物可特別用于治療抑郁癥患者的認(rèn)知損傷，這是因?yàn)檫@種化合物還提供了治療抑郁癥的快速起效作用。WO 03/029232公開了例如化合物1-[2_ (2，4-二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪(實(shí)施例Ie所述)作為具有SERT活化作用的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
另人驚奇的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基(sulfanyl))苯基]哌嗪發(fā)揮了 SERT抑制作用、5-HT3拮抗作用和5-HT1A部分激動(dòng)作用的結(jié)合作用。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了化合物I及其可藥用的鹽，所提供的化合物I為1-[2-(2，
4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，條件是所述化合物并非為非晶體形式的游離堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物I在治療中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含化合物I的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療方法，該方法包括向需要化合物I的患者給藥有效量的化合物I。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物I在藥物制備中的用途。


圖I :晶體堿的XRPD。圖2 : a型氫溴酸鹽的XRPD。圖3 : @型氫溴酸鹽的XRPD。圖4 : Y型氫溴酸鹽的XRPD。圖5 :氫溴酸鹽半水合物的XRPD。圖6 :乙酸乙酯溶劑化物與a型氫溴酸鹽的混合物的XRPD。圖7:鹽酸鹽的XRPD。圖8 鹽酸鹽一水合物的XRPD。圖9 :甲磺酸鹽的XRPD。圖10 :富馬酸鹽的XRPD。圖11 :馬來(lái)酸鹽的XRPD。圖12 :內(nèi)消旋-酒石酸鹽的XRPD。圖13 :L-(+)_ 酒石酸鹽的 XRPD。圖14 :D-(_)-酒石酸鹽的 XRPD。圖15 :硫酸鹽的XRPD。圖16 :磷酸鹽的XRPD。圖17 :硝酸鹽的XRPD。圖18 :本發(fā)明的化合物在皮內(nèi)福爾馬林測(cè)試中的作用。X軸示出了給藥化合物的量；Y軸示出舔舐爪子所花費(fèi)的時(shí)間(秒)。圖18a :在0-5分鐘內(nèi)的響應(yīng)；圖18b :在20-30分鐘內(nèi)的響應(yīng)。圖19a :在給藥1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時(shí)，自由運(yùn)動(dòng)大鼠的前額葉皮層中胞外乙酰膽堿的水平。圖19b :在給藥1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時(shí)，自由運(yùn)動(dòng)大鼠的腹側(cè)海馬中胞外乙酰膽堿的水平。
圖20 :在獲得(acquisition)前60分鐘時(shí)給予的I-[2_ (2，4_二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪JBr鹽對(duì)Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼所產(chǎn)生的影響。在對(duì)足進(jìn)行電擊US之前的58秒適應(yīng)時(shí)間(電擊前獲得)內(nèi)對(duì)凍結(jié)行為評(píng)分(白色柱)。在訓(xùn)練過程后24h時(shí)測(cè)定凍結(jié)行為(保持測(cè)試)(黑色柱)。圖21 :在保持測(cè)試前Ih時(shí)給予的I-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽對(duì)Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的所產(chǎn)生的影響。在對(duì)足進(jìn)行電擊US之前的58秒期間(獲得)內(nèi)對(duì)凍結(jié)行為評(píng)分(白色柱)。在訓(xùn)練過程后24h時(shí)測(cè)定凍結(jié)行為(保持測(cè)試)(黑色柱)。圖22 :在獲得過程后即刻給予的AA21004對(duì)Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的所產(chǎn)生的影響。在對(duì)足進(jìn)行電擊US之前的58秒期間(電擊前獲得)內(nèi)對(duì)凍結(jié)行為評(píng)分(白色柱)。在訓(xùn)練過程后24h時(shí)測(cè)定凍結(jié)行為(保持測(cè)試)(黑色柱)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及化合物1(1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪)及其可藥用的鹽，所述化合物I的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種用于制備以下化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中在第一反應(yīng)中使化合物[II]與化合物[III]反應(yīng)，并且其中所述第一反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中在所述方法開始時(shí)，將化合物[II]、化合物[III]和化合物[IV]混合在一起。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中X1和X2獨(dú)立地表示Br或I。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中X1表示Br而X2表示I。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的溶劑為非質(zhì)子溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的溶劑選自甲苯、二甲苯、三乙胺、三丁胺、二氧芑或N-甲基吡咯烷酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的溶劑為甲苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法,其中所述的IE源選自Pddba2、Pd(OAc)2和 Pd2dba3。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的鈀源為Pddba2或Pd2dba3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的膦配體選自 2,2'-雙-二苯基膦烷基-[1，I']聯(lián)萘(rac-BINAP)、 I，I'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)、 雙-(2- 二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)、 三叔丁基膦(Fu' s鹽)、 聯(lián)苯-2-基-二叔丁基-勝、 聯(lián)苯_2_基_ _ 環(huán)己基_勝、 (2' - 二環(huán)己基憐燒基_聯(lián)苯-2-基)-二甲基_胺、 [2' - ( 二叔丁基_憐燒基)-聯(lián)苯-2-基]-二甲基_胺、以及 _ 環(huán)己基_(2' , 4' , 6' _ 二丙基_聯(lián)苯_2-基)-勝燒。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的膦配體為rac-BINAP。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的堿選自NaO(t-Bu)、KO (t-Bu)、Cs2CO3、DBU 和 DABCO。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的堿為NaO(t-Bu)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中R表示氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法,其中R表示選自Boc、Bn、Cbz、C(= 0)Oet和Me的保護(hù)基團(tuán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中R'為氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的溫度為80°C至120°C。
19.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其包括以下步驟 a.將1-1.5當(dāng)量的化合物I、II和III溶解或分散于甲苯中，從而得到混合物A ； b.將1-2摩爾％的Pddba2和1-2摩爾％的rac-BINAP連同2-3當(dāng)量的NaO(t-Bu)加入混合物A中，從而得到混合物B，其被加熱至約100°C直到化合物[II]和[III]完全轉(zhuǎn)化； c.將步驟b中得到的所述混合物的溫度升高到120°C，直到所述的化合物[IV]完全轉(zhuǎn)化；以及 d.如果化合物IV是被保護(hù)的哌嗪，則任選地通過加入水性酸來(lái)脫去保護(hù)基團(tuán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中將1-1.5當(dāng)量的2，4_ 二甲基-硫醇、I-溴-2-碘-苯或1,2- 二溴-苯和哌嗪分散于甲苯中，然后加入分散于甲苯中的2-5當(dāng)量的NaO (t-Bu)和1-2摩爾0A Pd2dba3和rac-BINAP，從而得到混合物，將該混合物加熱至100-130°C并保持2-10小時(shí)，以得到產(chǎn)物I-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的混合物A被加熱至回流3-5小時(shí)，然后進(jìn)行隨后的步驟，在該步驟中，將所得的產(chǎn)物進(jìn)一步與水性HBr反應(yīng)，以得到相應(yīng)的氫溴酸加成鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中將2-5當(dāng)量的NaO(t-Bu)、2-5當(dāng)量的哌嗪、0.2-0. 6摩爾％的Pddba2和0. 6-1摩爾％的rac-BINAP分散于甲苯中，以得到混合物A'，向該混合物中加入約I當(dāng)量的2-溴-碘代苯，以得到混合物B'，向該混合物中加入I當(dāng)量的2，4-二I基苯硫酹，并將所得的混合物加熱至回流3-7小時(shí)，以得到I-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的所得的混合物被加熱至回流4-6小時(shí)，然后進(jìn)行隨后的步驟，在該步驟中，將所得的產(chǎn)物進(jìn)一步與水性HBr反應(yīng)，以得到相應(yīng)的氫溴酸加成鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其具有向產(chǎn)物
25.—種制備I-[2- (2,4-二甲基-苯基硫燒基)-苯基]-哌嗪氫溴酸加成鹽的方法,在該方法中，將1-1. 5當(dāng)量的2，4- 二甲基-硫醇、I-溴-2-碘-苯或I，2- 二溴-苯和哌嗪分散于甲苯中，然后加入分散于甲苯中的2-5當(dāng)量的NaO (t-Bu)和1_2摩爾％ Pd2dba3和1_2摩爾％ rac-BINAP，以得到混合物，將該混合物加熱至回流3_5小時(shí)，以得到產(chǎn)物I-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，并使該產(chǎn)物進(jìn)一步與水性氫溴酸反應(yīng)。
26.—種制備I-[2- (2,4-二甲基-苯基硫燒基)-苯基]-哌嗪氫溴酸加成鹽的方法,在該方法中，將2-5當(dāng)量的NaO (t-Bu)、2_5當(dāng)量的哌嗪、0. 2-0. 6摩爾％的Pddba2和0. 6-1摩#^^^rac-BINAP分散于甲苯中以得到混合物A'，向該混合物中加入約I當(dāng)量的2-溴-碘代苯以得到混合物B'，向該混合物中加入I當(dāng)量的2，4_ 二蓋基苯硫酚，并將所得的混合物加熱至回流4-6小時(shí)以得到I-[2-(2，4- 二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪，并使其進(jìn)一步與水性氫溴酸反應(yīng)。
全文摘要
1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪對(duì)SERT、5-HT3和5-HT1A表現(xiàn)出有效的活性，并且可以以原樣用于治療認(rèn)知損傷患者、特別是抑郁患者。
文檔編號(hào)C07D295/096GK102617513SQ20121003468
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日
發(fā)明者A·摩克, A·法爾特, B·邦-安德森, H·洛佩茨德迪戈, J·布羅德森, L·M·林加德, M·H·羅克, M·J·米利, M·約根森, N·穆爾, R·霍爾姆, T·B·斯坦斯博爾 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司