專利名稱：整合酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物。本發(fā)明特別公開了抑制HIV復制的抑制劑、含這類化合物的藥品以及利用這些化合物治療HIV的方法。更加具體地說，本發(fā)明公開了了整合酶別構(gòu)抑制劑。
背景技術(shù)：
獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)是逆轉(zhuǎn)錄病毒即人類免疫缺陷病毒(HIV)所造成的。有兩種類型的HIV病毒，即HIV-1和HIV-2，HIV-2造成的疾病的嚴重程度低于HIV-1。逆轉(zhuǎn)錄病毒的遺傳物質(zhì)為RNA (核糖核酸)，由由兩股單獨的RNA組成。與RNA共存的是逆轉(zhuǎn)錄酶(聚合酶和核糖核酸酶活性)、整合酶、一種蛋白酶以及幾種其它蛋白質(zhì)。抑制HIV復制的化合物為治療HIV以及類似疾病的有效藥劑。己知并已批準用于治療感染HIV病毒的病人的藥物屬于以下幾類藥物中的一類:
逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如(但不僅限于)齊多夫定(AZT)、地達諾新、拉米夫定(3TC)、扎西他賓、阿巴卡韋、司他夫定、阿德福韋、阿德福韋酯、延胡索酸泰諾福韋酯(TDF)、福齊夫定替酯、恩曲他濱、阿洛夫定、amdoxovir、艾夫他濱、洛布卡韋、1denosine以及類似的藥劑；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如(但不僅限于)奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、洛韋胺、怡妙康、奧替普拉、capravirine、TMC-278、TMC-125、依曲韋林以及類似的藥劑；
蛋白酶抑制劑，例如(但不僅限于)沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、福沙那韋、brecanavir、阿扎那韋、替拉那韋、帕利那韋、拉西那韋、地瑞納韋以及類似的藥劑；
融合抑制劑，例如恩夫韋肽；
進入(CCR5)抑制劑，例如 vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779、馬拉維若(UK427，857)、TAK449 和 INCB9471 ；
整合酶抑制劑，例如(但不僅限于)雷特格韋、elvitegravir、BMS-707035和S/GSK1349572(GSK1349572, dolutegravir)。通過對針對多種病毒目標的有效的抗病毒藥物進行結(jié)合，可以顯著減少HIV的復制。多種藥物組合，可以將病毒載量降至大多數(shù)靈敏化驗的檢出水平以下。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了仍在進行的低水平復制，這導致了耐藥菌株的出現(xiàn)(Perelson et al.Nature, 1997, 387:123-124)。123±-124HIV病毒能發(fā)展出耐當前已批準的大多數(shù)(如果不是全部)抗病毒藥物的能力。許多抗HIV藥劑的選擇性也很有限的，因此具有副作用和毒性。HIV病毒迅速形成耐藥性的能力以及當前的抗HIV藥物的副作用和毒性問題，使得發(fā)現(xiàn)更多種類的抗HIV藥物變得急迫。美國專利7，939，545公開了將喹啉用作抑制HIV復制的抑制劑。這種化合物如同推薦用于治療HIV的其它化合物一樣，可能具有若干缺點，例如物理化學性質(zhì)(晶形、異構(gòu)體)、ADME特性(吸收、分布、新陳代謝和排除)、副作用和毒性，這些缺點可能限制化合作為抗HIV藥物的用途。
發(fā)現(xiàn)具有抗HIV病毒活性、低毒并且更加穩(wěn)定(化學上更加穩(wěn)定和代謝上更加穩(wěn)定)、能夠有效地殺滅耐當前藥物的病毒、受病毒突變影響比當前抗病毒物質(zhì)小、能夠單獨或與其它活性藥劑一起用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染(尤其是慢病毒感染，更具體地說為人類感染HIV病毒)的高效藥劑。因此，本發(fā)明尋找能夠克服使用現(xiàn)有藥物的問題的經(jīng)過改進的藥劑，例如理化性質(zhì)差或不適當、ADME特性或毒性方面的問題。更加具體地說，現(xiàn)有藥物的這些問題可能包括晶形穩(wěn)定性、溶解度、親脂性、CYP抑制性、肝微粒體穩(wěn)定性和血漿穩(wěn)定性方面的不足。本發(fā)明以如下方式進一步尋找能對現(xiàn)有抗病毒藥進行補充的藥劑，使得尋找的藥劑與現(xiàn)有抗病毒藥的化合物的活性或抗病毒突變能力比用于治療的各種單獨化合物好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了能夠用于抑制HIV復制的化合物和含這類化合物的藥品。本發(fā)明還公開了利用所述化合物和含這類化合物的藥品治療病毒感染(例如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染)的方法。本發(fā)明公開了具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物⑴:
權(quán)利要求
1.一種具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是，R2是H或-(Ci-Q)烷基或其一種可藥用的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的化合物，其特征是，R3是-(C1-C6)烷基，或其一種可藥用的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是，L是-(C1-C6)亞烴基，或其一種可藥用的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是，L是-(C2-C6)亞鏈烯基，或其一種可藥用的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是，L是-(C2-C6)亞炔基_，或其一種可藥用的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是，L是-NH(C1-C6)亞烴基，或其一種可藥用的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是，L是_N[(C1-C6)烷基](C1-C6)亞烴基，或其一種可藥用的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是，L是-O(C1-C6)亞烴基，或其一種可藥用的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是，L是-(C= O)或-(C = O) (C1-C6)亞烴基，或其一種可藥用的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是，R2是H或-(C1-C6)烷基，R3是-O(C1-C6)烷基，或其一種可藥用的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求2至11所述的化合物，其特征是，A是可被1-5個以下取代基取代的芳基鹵素、-(C1-C6)烷基、-芳基、-Het， -OH, -O(C1-C6)烷基、_(C「C6)烷基 0(C「C6)烷基、-N (R6)R7、-RaN(Re)R7、-CO2R10, -RaCO2R10' -C (O) N (R6) R7、-S (O) 2N (R6) R7 或氰基，或其一種可藥用的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求2至11所述的化合物，其特征是，A是可被1-5個以下取代基取代的 Het :齒素、-(C1-C6)燒基、-芳基、-Het, -OH、-O (C1-C6)燒基、-(C1-C6)燒基 O (C1-C6)燒基、-N (R6) R7、-RaN (R6) R7、-CO2R10, -RaCO2R10' -C (O) N (R6) R7、-S (O) 2N (R6) R7 或氰基，或其一種可藥用的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物,其特征是,Het是雜環(huán)芳基(heteroaryl),或其一種可藥用的鹽。
15.一種藥品，此藥品含權(quán)利要求I至14中的化合物或其可藥用的載體。
16.權(quán)利要求15中的藥片或膠囊形式的藥品。
17.權(quán)利要求15中的液體或懸浮液形式的藥品。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥品，其中所述藥品至少包括一種額外的治療藥，這些治療藥選自包含核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進入抑制齊U、統(tǒng)合酶抑制劑、出芽抑制劑和CXCR4和/或CCR5抑制劑的基團。
19.利用權(quán)利要求I中的化合物或其一種可藥用鹽治療患者的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
20.抑制HIV復制的一種方法，包括在抑制重復的條件下將靶細胞與有效量的權(quán)利要求I中的化合物接觸。
21.治療HIV感染的一種方法，包括對患者使用治療上有效數(shù)量的權(quán)利要求I中的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，包括使用至少另外一種治療藥。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中其它治療藥選自包含核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進入抑制劑、統(tǒng)合酶抑制劑、出芽抑制劑和CXCR4和/或CCR5抑制劑的基團。
24.利用權(quán)利要求1-14中的一種化合物制造一種藥物，用于對逆轉(zhuǎn)錄病毒感染患者進行治療。
全文摘要
整合酶抑制劑。本發(fā)明公開了用于治療或預防HIV感染或其它病毒感染的化合物。所述化合物可以用作抑制HIV復制的抑制劑，也可以與其它治療藥物，特別是其它抗病毒藥，一起使用。具體而言，本發(fā)明公開了了作為抑制HIV復制的化合物、含這類化合物的藥品以及利用這些化合物治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，例如治療HIV感染的方法。更加具體地說，本發(fā)明公開了了整合酶別構(gòu)抑制劑。
文檔編號C07D215/14GK103254129SQ20121003818
公開日2013年8月21日 申請日期2012年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月20日
發(fā)明者吳勁梓, 古德木德森·克里斯金 申請人:世方藥業(yè)(杭州)有限公司