專利名稱：一鍋法制備羥基取代-3,4-二氫-2(1h)-喹啉酮類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羥基取代-3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮化合物的合成，確切地說(shuō)是ー鍋法制備羥基取代_3，4- ニ氫-2 (1H)-喹啉酮類化合物的方法。
背景技術(shù)：
羥基取代-2 (IH)-喹啉酮類化合物具有一定的生理活性，是血小板cAMP (環(huán)磷酸腺苷)特異性磷酸ニ酯酶(H)E-III或IV亞型)抑制劑，能有效抑制血小板聚集，由于心肌和血管平滑肌內(nèi)也存在cAMP-PDE，其抑制劑同時(shí)能增強(qiáng)心肌收縮カ并擴(kuò)張血管，因此多數(shù)羥基取代-2(1H)_喹啉酮類化合物均具有不同程度地強(qiáng)心、降壓作用，被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療。 離子液體作為新興的緑色化學(xué)溶劑，反應(yīng)可在均相催化體系中進(jìn)行，對(duì)水和空氣穩(wěn)定，便于反應(yīng)操作和處理，易回收，有望解決化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中出現(xiàn)的污染問(wèn)題。固體酸是近年來(lái)研究與開發(fā)的ー種催化劑，是ー種新型的非均相催化劑，具有不腐蝕設(shè)備、污染小、耐高溫、后處理簡(jiǎn)單、易分離、可重復(fù)使用等優(yōu)點(diǎn)，在催化領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。因此，為了達(dá)到環(huán)境友好和易于エ業(yè)化的生產(chǎn)目的，利用離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)和固體酸作為催化劑，開發(fā)可エ業(yè)化生產(chǎn)的羥基取代-2(1H)-喹啉酮類化合物藥物中間體的エ藝路線是非常重要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)存缺陷，提供一種在離子液體反應(yīng)介質(zhì)中，固體酸催化下，用串聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行合成的，且有利于規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)的ー鍋法制備羥基取代-3，4-ニ氫-2(1H)-喹啉酮類化合物的方法。上述目的通過(guò)以下方案實(shí)現(xiàn)
ー鍋法制備羥基取代-3，4-ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于在反應(yīng)釜中依次加入羥基取代苯胺、離子液體、固體酸催化劑和氯代丙酰氯，所述的離子液體的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的I 10倍，所述的固體酸催化劑的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的0. I I倍，所述的氯代丙酰氯的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的7 12倍，在100 150°C下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為I 12小吋，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，萃取，萃取液濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體產(chǎn)品。所述的ー鍋法制備羥基取代-3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為110 130°C ;所述的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為8 10小吋。所述的ー鍋法制備羥基取代-3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于所述的固體酸催化劑為下述物質(zhì)之一 S0427 SnO2-Fe2O3或S2O82V SnO2-Fe2O3或S042_/SnO2-ZnO 或 S20827 SnO2-ZnO 或 S0427 SnO2-Al2O3 或 S2O8V SnO2- Al2O3。
所述的ー鍋法制備羥基取代-3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于所述的離子液體為I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽，其中烷基為含碳原子數(shù)n=l 18的烷基。所述的ー鍋法制備羥基取代_3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于反應(yīng)結(jié)束后的處理進(jìn)行萃取時(shí)，當(dāng)反應(yīng)介質(zhì)使用I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體時(shí)，用甲苯萃取反應(yīng)體系，當(dāng)用I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽離子液體時(shí)，用ニ氯甲烷萃取反應(yīng)體系。本發(fā)明的有益效果為
本發(fā)明所述的合成方法簡(jiǎn)便，原料便宜易得，收率好，成本低，反應(yīng)體系可重復(fù)使用，適宜于進(jìn)行エ業(yè)化操作，有利于規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例和對(duì)比例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)ー步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。實(shí)施例I 6-羥基-3，4- ニ氫-2 {1H)-喹啉酮的制備
在150mL三ロ瓶中，加入對(duì)羥基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg,51mol)，I-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽165kg，固體酸催化劑S0427 SnO2-Al2O3 25kg，在110°C，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，冷卻，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯層，濃縮，濃縮物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體69. 3kg,收率85%，
熔點(diǎn) m.p.為 235 237°C。MS質(zhì)譜儀的M/Z質(zhì)核比為163 (M+)；
IR 譜圖的(KBr 壓片)的波數(shù)為3214，1652，1504，1397, 1290, 1253,949, 815,779CHT1 ；
1HNMR 8 2. 34 2. 49 (2H)，2. 74 2. 78 (2H)，6. 52 6. 66 (3H)，8. 90 (IH)，
9.70 (IH) ppmo實(shí)施例2 7-羥基-3，4-ニ氫-2 (7め-喹啉酮的制備
在150mL三ロ瓶中，加入間羥基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg,51mol)，I-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽275kg，固體酸催化劑S0427 SnO2-ZnO 5. 5kg，在130°C，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，冷卻，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯層，濃縮，濃縮物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體69kg，收率84%，m. p. 228 230 °C。MS m/z : 163 (M+)；
IR (KBr) : 3279，1657，1605，1523，1397，1192，866，837，805cm_1o1HNMR 8 2. 39 (2H)，2. 73 (2H)，6. 3 (2H), 6. 9 (IH), 9. 24 (IH)，9. 93 (IH) ppm。實(shí)施例3 8-羥基-3，4-ニ氫-2 (7め-喹啉酮的制備
在150mL三ロ瓶中，加入鄰羥基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg,51mol)，I-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽275kg，固體酸催化劑S0427 SnO2-ZnO 5. 5kg，在130°C，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，冷卻，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯層，濃縮，濃縮物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體69kg，收率84%，m. p. 193 195°C。
MS m/z : 163 (M+)；
IR (KBr) : 3223, 1642,1587, 1492,1397, 1309,877, 795，716cm_1 ；
1HNMR 8 2. 43 (2H), 2. 83 (2H), 6. 7 (3H), 8. 77 (IH), 9. 63 (IH) ppm。實(shí)施例4 6-羥基-3，4-ニ氫-2ど2め-喹啉酮的制備
在150mL三ロ瓶中，加入對(duì)羥基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg,51mol)，I-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽165kg，固體酸催化劑S0427 SnO2-Fe2O3 25kg，在130°C，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，冷卻，用ニ氯甲烷30 L萃取三次，合并ニ氯甲烷層，濃縮，濃縮物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體70kg，收率87%。實(shí)施例5 7-羥基-3，4- ニ氫_2 (IH)-喹啉酮的制備
在150mL三ロ瓶中，加入間羥基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg, 51mol)，I-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽275kg，固體酸催化劑S0427 SnO2-ZnO 5. 5kg，在150°C，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯層，濃縮，濃縮物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體69kg，收率84%。實(shí)施例6 8-羥基-3，4-ニ氫-2 T2め-喹啉酮的制備
在150mL三ロ瓶中，加入鄰羥基苯胺(55kg，50mol)，氯代丙酰氯(6. 5kg,51mol)，I-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽275kg，固體酸催化劑S20827 SnO2-ZnO 55kg，在130°C，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，冷卻，用甲苯20 L萃取三次，合并甲苯層，濃縮，濃縮物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體69kg，收率84%。實(shí)施例7
ー鍋法制備羥基取代-3，4-ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于在反應(yīng)釜中依次加入羥基取代苯胺、離子液體、固體酸催化劑和氯代丙酰氯，所述的離子液體的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的I 10倍，所述的固體酸催化劑的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的0. I I倍，所述的氯代丙酰氯的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的7 12倍，在100 150°C下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為I 12小吋，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，萃取，萃取液濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體產(chǎn)品。所述的ー鍋法制備羥基取代_3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為110 130°C ;所述的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為8 10小吋。所述的ー鍋法制備羥基取代-3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于所述的固體酸催化劑為下述物質(zhì)之一 S0427 SnO2-Fe2O3或S2O82V SnO2-Fe2O3或S042_/SnO2-ZnO 或 S20827 SnO2-ZnO 或 S0427 SnO2-Al2O3 或 S2O8V SnO2- Al2O3。所述的ー鍋法制備羥基取代-3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于所述的離子液體為I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽，其中烷基為含碳原子數(shù)n=l 18的烷基。所述的ー鍋法制備羥基取代-3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于反應(yīng)結(jié)束后的處理進(jìn)行萃取時(shí)，當(dāng)反應(yīng)介質(zhì)使用I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體時(shí)，用甲苯萃取反應(yīng)體系，當(dāng)用I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽離子液體時(shí)，用ニ氯甲烷萃取反應(yīng)體系。
所述的ー鍋法制備羥基取代-3，4-ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于所述的羥基取代_3，4- ニ氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的結(jié)構(gòu)如式(I )所示
權(quán)利要求
1.一鍋法制備羥基取代-3，4- 二氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于在反應(yīng)釜中依次加入羥基取代苯胺、離子液體、固體酸催化劑和氯代丙酰氯，所述的離子液體的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的I 10倍，所述的固體酸催化劑的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的O. I I倍，所述的氯代丙酰氯的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的7 12倍，在100 150°C下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為I 12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，萃取，萃取液濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一鍋法制備羥基取代_3，4-二氫-2 (IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為110 130°C ;所述的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為8 10小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一鍋法制備羥基取代_3，4-二氫-2(IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于所述的固體酸催化劑為下述物質(zhì)之一 S0427 SnO2-Fe2O3或S2082_/SnO2-Fe2O3或S0427 SnO2-ZnO 或S2O8V SnO2-ZnO或S0427 SnO2-Al2O3或S20827 SnO2- A1203°
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一鍋法制備羥基取代_3，4-二氫-2(IH)-喹啉酮類化合物 的方法，其特征在于所述的離子液體為I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽，其中烷基為含碳原子數(shù)n=l 18的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一鍋法制備羥基取代-3，4-二氫-2(IH)-喹啉酮類化合物的方法，其特征在于反應(yīng)結(jié)束后的處理進(jìn)行萃取時(shí)，當(dāng)反應(yīng)介質(zhì)使用I-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體時(shí)，用甲苯萃取反應(yīng)體系，當(dāng)用I-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽離子液體時(shí)，用二氯甲烷萃取反應(yīng)體系。
全文摘要
本發(fā)明公開了一鍋法制備羥基取代-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮類化合物的方法，在反應(yīng)釜中依次加入羥基取代苯胺、離子液體、固體酸催化劑和氯代丙酰氯,所述的離子液體的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的1～10倍，所述的固體酸催化劑的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的0.1～1倍，所述的氯代丙酰氯的加入量為羥基取代苯胺物質(zhì)量的7～12倍，在100～150℃下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1～12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，萃取，萃取液濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體產(chǎn)品。本發(fā)明方法簡(jiǎn)便，原料便宜易得，收率好，成本低，反應(yīng)體系可重復(fù)使用，適宜于進(jìn)行工業(yè)化操作，有利于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D215/227GK102850270SQ20121004772
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年2月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月29日
發(fā)明者陳方, 蘭亞玲 申請(qǐng)人:池州方達(dá)科技有限公司, 陳方