專利名稱：一種高純度左旋龍腦的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥學領域，涉及一種藥物的提純方法，具體涉及一種高純度左旋龍腦的制備方法。
背景技術：
左旋龍腦(又稱左旋冰片、艾片、左旋天然冰片等)是從菊科植物艾納香植物葉的升華物提純加工所得的結晶體。其功效為開竅醒神，清熱止痛；用于熱病神昏、痙厥，中風痰厥，氣郁暴厥，中惡昏迷，目赤，口瘡，咽喉腫痛等癥狀?，F(xiàn)市售左旋龍腦(艾片)的純度不高，純度一般僅為90%左右(《中國藥典》2010年版一部規(guī)定本品含左旋龍腦以龍腦(C10H180)計不得少于85.0%)，雜質(zhì)偏多，市售左旋龍腦(艾片)的雜質(zhì)主要為樟腦和少量異龍腦(右旋龍腦)。目前，尚未見到有相關文獻報道左旋龍腦(艾片)提純的技術。本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗和探索后，發(fā)現(xiàn)一種采用化學反應除去市售左旋龍腦(艾片)中的雜質(zhì)并獲得高純度左旋龍腦(艾片)的方法。本方法相對于現(xiàn)有技術操作方便、簡單易行，加入的化學試劑在最終產(chǎn)物中無殘留，成品純度高，符合中國藥典2010年版標準的有機溶劑殘留規(guī)定。采用本發(fā)明制取的高純度左旋龍腦(艾片)純度達98%以上，為左旋龍腦(艾片)的研究工作開展創(chuàng)造有利條件。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種左旋龍腦的制備方法。本發(fā)明主要采用化學反應的方法除去市售左旋龍腦(艾片)中的雜質(zhì)并獲得高純度的左旋龍腦。本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟步驟1，取市售左旋龍腦用1-10倍量的溶劑a溶解，備用，取試劑A、試劑B和試劑C中的任意兩種或三種,用溶劑b溶解，備用；步驟2，將上述兩種溶液混合，加熱到50°C 80°C下，保溫反應12小時 24小時，
冷卻至室溫；步驟3，上述冷卻的反應液與溶劑c混合，降溫至-10°c 20°C，保持O. 5小時 3小時,過濾得到固體；步驟4，固體用溶劑d加熱至40°C 70°C溶解，放置，取上半層溶液，降溫至-10°C 20°C，放置12小時 24小時，析出結晶，過濾，干燥，得高純度左旋龍腦；其中，試劑A選自硫、亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、碳酸氫鈉、羥胺、鹽酸羥胺、肼、甲基肼、苯肼、氨基脲、硼氫化鉀、硼氫化鈉中的一種；試劑B選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲酸鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫化鈉中的一種；
試劑C選自二甲胺、二乙胺、乙腈、丙腈、鹽酸二甲胺、鹽酸二乙胺中的一種；溶劑a選自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一種；溶劑a的加入量為市售左旋龍腦總重量的I 10倍；溶劑b選自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油 醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一種；溶劑c選自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯
中的一種；溶劑c的加入量為市售左旋龍腦總重量的10 25倍；溶劑d選自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一種；其中，試劑A，試劑B，試劑C的用量根據(jù)市售左旋龍腦中樟腦的含量計算，樟腦和試劑A、試劑B或試劑C的物質(zhì)的量比例為I : O 10 O 10。優(yōu)選的，試劑A選自羥胺、鹽酸羥胺、氨基脲、硼氫化鉀中的一種；試劑B選自氫氧化鈉、乙酸鈉、碳酸鈉中的一種；試劑C選自二甲胺、鹽酸二甲胺、鹽酸二乙胺中的一種。樟腦試劑A或試劑B或試劑C的物質(zhì)的量比為I : O 5 O 5。溶劑a選自DMS0、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一種；溶劑a的加入量為市售左旋龍腦總重量的3 5倍；溶劑b選自DMS0、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一種；溶劑c選自DMS0、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一種；溶劑c的加入量為市售左旋龍腦總重量的12 15倍；溶劑d選自DMS0、石油醚、正丁醇、甲苯中的一種。步驟2所述的溫度為55°C 70°C，所述的時間為15小時 20小時。步驟3所述的溫度為_5°C 10°C，所述的時間為0. 5小時 I小時，所述的過濾
方法為真空抽濾。步驟4所述的加熱至溫度為50°C 60°C，所述的降溫至溫度為_5°C 10°C，所述的放置時間為15小時 20小時。本發(fā)明的制備方法是經(jīng)過篩選得到的，優(yōu)選的本發(fā)明的精制方法在實施例中。本發(fā)明選用實施例I的方法對同一批市售左旋龍腦進行精制，并對精制后的產(chǎn)品進行了含量檢測，實驗結果顯示，本發(fā)明可以有效的減少雜質(zhì)，提高產(chǎn)品的純度(附圖1-4)。本發(fā)明僅列出實施例I的含量測定結果，本發(fā)明其他技術方案(如實施例2和3)與實施例I所解決的問題相同，效果相近，都能有效的提高有效成分的含量，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術相比較，操作更加簡單，降低了成本，有效的去除了雜質(zhì)(如樟腦)，提高了產(chǎn)品的純度，保證了藥品的質(zhì)量，提高了藥品的安全性。


圖I :市售左旋龍腦含量檢測圖譜
圖2 :市售左旋龍腦含量檢測圖譜分析結果圖3:采用本發(fā)明實施例I精制獲得的高純度左旋龍腦含量檢測圖譜圖4:采用本發(fā)明實施例I精制獲得的高純度左旋龍腦含量檢測圖譜分析結果圖I和圖2中，峰號I :未知雜質(zhì)峰；峰號2 :樟腦峰；峰號3 :右旋龍腦峰；峰號4 左旋龍腦峰；圖3和圖4中，峰號I :樟腦峰；峰號2 :右旋龍腦峰；峰號3 :左旋龍腦峰；
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例I步驟I，取市售左旋龍腦用5倍量的DMSO加熱溶解，備用，取氨基脲、乙酸鈉和二甲胺用石油醚溶解，備用；步驟2，將上述兩種溶液混合，攪拌并加熱至60°C，補充少量DMSO至溶液完全澄清，60°C保溫反應20小時以上,得反應液；步驟3，將反應液倒入市售左旋龍腦投料量12倍量的水中，降溫至0°C，保持O. 5小時，真空抽濾；步驟4，用適量甲苯加熱至55°C溶解，棄去下層的水層，上層的甲苯層降溫至0°C，10°C以下冷藏過夜析晶，真空抽濾，濾餅真空抽干，得到純度為98. 58%的左旋龍腦；其中，氨基脲、乙酸鈉和二甲胺的加入量根據(jù)市售左旋龍腦中樟腦的含量計算，樟腦氨基脲乙酸鈉二甲胺以物質(zhì)的量比=I : 4 : 4 : 4。
權利要求
1.一種高純度左旋龍腦的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟I，取市售左旋龍腦用1-10倍量的溶劑a溶解，備用，取試劑A、試劑B和試劑C中的任意兩種或三種，用溶劑b溶解，備用；步驟2，將上述兩種溶液混合，加熱到50°C 80°C下，保溫反應12小時 24小時，冷卻至室溫；步驟3，上述冷卻的反應液與溶劑c混合，降溫至-10°C 20°C，保持O. 5小時 3小時，過濾得到固體；步驟4，固體用溶劑d加熱至40°C 70°C溶解，放置，取上半層溶液，降溫至-10°C 20°C，放置12小時 24小時，析出結晶，過濾，干燥，得高純度左旋龍腦；其中，試劑A選自硫、亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、碳酸氫鈉、羥胺、鹽酸羥胺、肼、甲基肼、苯肼、氨基脲、硼氫化鉀、硼氫化鈉中的一種；試劑B選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲酸鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫化鈉中的一種；試劑C選自二甲胺、二乙胺、乙腈、丙腈、鹽酸二甲胺、鹽酸二乙胺中的一種；溶劑a選自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一種；溶劑a的加入量為市售左旋龍腦總重量的I 10倍；溶劑b選自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一種；溶劑c選自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一種；溶劑c的加入量為市售左旋龍腦總重量的10 25倍；溶劑d選自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一種；其中，試劑A，試劑B，試劑C的用量根據(jù)市售左旋龍腦中樟腦的含量計算，樟腦和試劑A、試劑B或試劑C的物質(zhì)的量比例為I : O 10 O 10。
2.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，試劑A選自羥胺、鹽酸羥胺、氨基脲、硼氫化鉀中的一種；試劑B選自氫氧化鈉、乙酸鈉、碳酸鈉中的一種；試劑C選自二甲胺、鹽酸二甲胺、鹽酸二乙胺中的一種。
3.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，樟腦試劑A或試劑B或試劑C的質(zhì)量比為I : O 5 O 5。
4.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，溶劑a選自DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一種；溶劑a的加入量為市售左旋龍腦總重量的3 5倍；溶劑b選自DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一種；溶劑c選自DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一種；溶劑c的加入量為市售左旋龍腦總重量的12 15倍；溶劑d選自DMSO、石油醚、正丁醇、甲苯中的一種。
5.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述的溫度為55°C 70°C，所述的時間為15小時 20小時。
6.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟3所述的溫度為_5°C 10°C，所述的時間為0. 5小時 I小時，所述的過濾方法為真空抽濾。
7.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟4所述的加熱至溫度為50°C 60°C，所述的降溫至溫度為_5°C 10°C，所述的放置時間為15小時 20小時。
8.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟如下步驟I，取市售左旋龍腦用5倍量的DMSO加熱溶解，備用，取氨基脲、乙酸鈉和二甲胺用石油醚溶解，備用；步驟2，將上述兩種溶液混合，攪拌并加熱至60°C，補充少量DMSO至溶液完全澄清，60°C保溫反應20小時以上，得反應液；步驟3，將反應液倒入市售左旋龍腦投料量12倍量的水中，降溫至0°C，保持O. 5小時，真空抽濾；步驟4，用適量甲苯加熱至55°C溶解，棄去下層的水層，上層的甲苯層降溫至0°C，10°C以下冷藏過夜析晶，真空抽濾，濾餅真空抽干，即得；其中，氨基脲、乙酸鈉和二甲胺的加入量根據(jù)市售左旋龍腦中樟腦的含量計算，樟腦氨基脲乙酸鈉二甲胺=I : 4 : 4 : 4。
9.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟如下步驟1，取市售左旋龍腦用3倍量的乙醇加熱溶解，備用，取鹽酸羥胺和碳酸鈉用水溶解，備用；步驟2，將上述兩種溶液混合，攪拌并加熱至70°C，補充少量乙醇至溶液完全澄清，70°C保溫反應15小時以上，得反應液；步驟3，將反應液倒入左旋龍腦投料量15倍量的水中，降溫至_5°C，保持I小時，真空抽濾；步驟4，用適量正丁醇加熱至約60°C溶解，棄去下層的水層，上層的正丁醇層降溫至_5°C，(TC以下冷藏過夜析晶，真空抽濾，濾餅真空抽干，即得；其中，氨基脲、乙酸鈉和二甲胺的加入量根據(jù)市售左旋龍腦中樟腦的含量計算，樟腦鹽酸羥胺碳酸鈉=1:3:4。
10.根據(jù)權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟如下步驟1，取市售左旋龍腦用4倍量的甲醇加熱溶解，備用，取羥胺和氫氧化鈉用DMSO溶解，備用；步驟2，將上述兩種溶液混合，攪拌并加熱至65°C，補充少量甲醇至溶液完全澄清，65°C保溫反應18小時以上，得反應液；步驟3，將反應液倒入左旋龍腦投料量14倍量的水中，降溫至3°C，保持I小時，真空抽濾；步驟4，用適量石油醚加熱至55°C溶解，棄去下層的水層，上層的石油醚層降溫至10°C，10°C以下冷藏過夜析晶，真空抽濾，濾餅真空抽干，即得；其中，氨基脲、乙酸鈉和二甲胺的加入量根據(jù)市售左旋龍腦中樟腦的含量計算，樟腦羥胺氫氧化鈉=1:4:4。
全文摘要
本發(fā)明提供一種采用化學反應的方法除去市售左旋龍腦(艾片)中的雜質(zhì)并獲得高純度左旋龍腦(艾片)的的方法。該方法包括以下步驟市售左旋龍腦(艾片)用一定量溶劑a加熱溶解，試劑A、試劑B和試劑C用溶劑b溶解后，加入左旋龍腦的溶液中，一定溫度下保溫反應一定時間，冷卻后將反應液倒入一定量的溶劑c中，降溫保持一定時間，過濾；濾餅用溶劑d加熱溶解，棄去下層，取上層降溫析晶，減壓過濾，真空抽干，得高純度左旋龍腦(艾片)。
文檔編號C07C35/30GK102633603SQ20121005622
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月6日 優(yōu)先權日2012年3月6日
發(fā)明者劉薇薇, 吳凌云 申請人:無錫濟民可信山禾藥業(yè)股份有限公司, 江西濟民可信集團有限公司