專利名稱：馬氟考昔的一種制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學合成方法，特別是ー種合成馬氟考昔的新方法。
背景技術：
馬氟考昔為是ー種新一代的化合物，具有獨特的作用機制即特異性地抑制環(huán)氧化酶-2(C0X-2)。炎癥刺激可誘導C0X-2生成，因而導致炎性前列腺素類物質的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，引起炎癥、水腫和疼痛。馬氟考昔可通過抑制C0X-2阻止炎性前列腺素類物質的產生，達到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用。目前馬氟考昔的合成方法介紹還很少，僅有PCT Int. Appl.，2003099794中有涉及，但是其中主要是關于塞來昔布的合成，關于馬氟考昔的合成方法介紹很少，且操作復雜產率較低。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為了提供ー種操作簡單、產率較高、成本低，且產品純度高的合成馬氟考昔的方法。本發(fā)明以4-氟苯こ酮、三氟こ酸こ酯和4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽為起始原料，依次經酰化、縮合制備馬氟考昔。本發(fā)明采用三氟こ酸こ酯為酰化試劑對4-氟苯こ酮進行酰化反應，采用4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽為原料與上述酰化產物進行縮合制備馬氟考昔。本發(fā)明中，?；磻a物未加分離直接用于縮合，簡化了生產エ藝，節(jié)約了成本，同時本發(fā)明采用了こ酸促進縮合反應，提高了縮合反應的產率，并且使得產物中位置異構體的含量降到O. 1%以下，從而更好的保證了最終產物的純度。本發(fā)明具體包括以下步驟
1)?；磻獙⑷乘幛晨?、溶劑和堿混合后滴加4-氟苯こ酮，然后將反應液升溫至O 30°C進行?；磻狪 6小時；
2)縮合反應直接向上述反應物料滴加酸，慢慢加入4-氨基磺?；诫蔓}酸鹽，將反應液溫度為O 30°C的條件下反應I 6小時；然后將反應液冷至5°C,然后用50%氫氧化鈉調PH至7，再加入溶劑和水，升溫至30°C，再緩慢加入水；
3)精制將反應液冷至5°C，過濾，取濾餅用50%的こ醇水溶液洗滌，濾餅真空干燥得馬氟考昔。本發(fā)明所述?；磻械娜軇楫惐蓟颏炒?。所述?；磻袎A為甲醇鈉或こ醇鈉。所述?；磻獣r間為2 3小吋。所述縮合反應中酸為こ酸或鹽酸。所述縮合反應中溶劑為異丙醇或こ醇。
具體實施方式
例I
向一個250ml三頸瓶中依次投入三氟乙酸乙酯(13. 60g,0. 0958mol),乙醇(20ml)，28. 4%甲醇鈉的甲醇溶液(16. 50g，0. 0868mol)，然后邊攪拌邊滴加4-氟苯乙酮(10. OOg,0.0725mol)。滴畢，將反應液升溫至10-15 °C反應2. 5小時。然后滴加乙酸(6. 54g，O. 109mol)，滴畢，慢慢加入4-氨基磺?；诫蔓}酸鹽。然后將反應液在15°C反應2小時。將反應液冷至5°C，然后用50%氫氧化鈉調PH至7。加入乙醇(37ml)和水(3lml)，升溫至30°C。緩慢加水(32ml)至反應液。將反應液冷至5°C，過濾，濾餅用50%乙醇-水溶液(v/v, 50克)洗滌倆次。濾餅真空干燥得終產品20. 109克，產率72. 0%。例2:
向一個250ml三頸瓶中依次投入三氟乙酸乙酯(13. 60g,0. 0958mol )，異丙醇(20ml )，30%乙醇鈉的乙醇溶液(19.60g，0.0868mol)，然后邊攪拌邊滴加4-氟苯乙酮(10. 00g，O. 0725mol)。滴畢，將反應液升溫至10_15°C (內溫)反應2. 5小時。然后滴加乙酸(6. 54g，
O.109mol)，滴畢，慢慢加入4-氨基磺酰基苯肼鹽酸鹽。然后將反應液在15°C反應2小時。將反應液冷至5°C，然后用50%氫氧化鈉調PH至7。加入異丙醇(37ml)和水(31ml)，升溫至30°C。緩慢加水(32ml)至反應液。將反應液冷至5°C，過濾，濾餅用50%異丙醇-水溶液(v/v，50克)洗滌倆次。濾餅真空干燥得終產品18. 154克，產率65. 0%。例3
向一個250ml三頸瓶中依次投入三氟乙酸乙酯(13. 60g,0. 0958mol),乙醇(20ml)，28. 4%甲醇鈉的甲醇溶液(16. 50g，0. 0868mol)，然后邊攪拌邊滴加4-氟苯乙酮(10. OOg,
O.0725mol)。滴畢，將反應液升溫至10_15°C (內溫)反應2. 5小時。然后滴加鹽酸(10. 9g，0. 109mol)，滴畢，慢慢加入4-氨基磺?；诫蔓}酸鹽。然后將反應液在15°C反應2小時。將反應液冷至5°C，然后用50%氫氧化鈉調PH至7。加入乙醇(37ml)和水(31ml)，升溫至30°C。緩慢加水(32ml)至反應液。將反應液冷至5°C，過濾，濾餅用50%乙醇-水溶液(v/v，50克)洗滌倆次。濾餅真空干燥得終產品18. 992克，產率68. 0%。本發(fā)明中反應式
權利要求
1.制備馬氟考昔的一種方法，其特征在于以4-氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯和4-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽為起始原料，依次經?；⒖s合制備馬氟考昔。
2.根據權利要求I所述制備馬氟考昔的方法，其特征在于包括以下步驟 1)?；磻獙⑷宜嵋阴?、溶劑和堿混合后滴加4-氟苯乙酮，然后將反應液升溫至O 30°C進行酰化反應I 6小時； 2)縮合反應直接向上述反應物料滴加酸，慢慢加入4-氨基磺?；诫蔓}酸鹽，將反應液溫度為O 30°C的條件下反應I 6小時；然后將反應液冷至5°C,然后用50%氫氧化鈉調PH至7，再加入溶劑和水，升溫至30°C，再緩慢加入水； 3)精制將反應液冷至5°C，過濾，取濾餅用50%的乙醇水溶液洗滌，濾餅真空干燥得馬氟考昔。
3.根據權利要求2所述制備馬氟考昔的方法，其特征在于所述?；磻械娜軇楫惐蓟蛞掖?。
4.根據權利要求2所述制備馬氟考昔的方法，其特征在于所述?；磻袎A為甲醇鈉或乙醇鈉。
5.根據權利要求2所述制備馬氟考昔的方法，其特征在于所述酰化反應時間為2 3小時。
6.根據權利要求I所述制備馬氟考昔的方法，其特征在于所述縮合反應中酸為乙酸或鹽酸。
7.根據權利要求I所述制備馬氟考昔的方法，其特征在于所述縮合反應中溶劑為異丙醇或乙醇。
全文摘要
馬氟考昔的一種制備方法，涉及化學合成方法技術領域，本發(fā)明采用三氟乙酸乙酯為?；噭?-氟苯乙酮進行?；磻捎?-磺酰胺基苯肼鹽酸鹽為原料與上述?；a物進行縮合制備馬氟考昔。本發(fā)明中，?；磻a物未加分離直接用于縮合，簡化了生產工藝，節(jié)約了成本，同時本發(fā)明采用了乙酸促進縮合反應，提高了縮合反應的產率，并且使得產物中位置異構體的含量降到0.1%以下，從而更好的保證了最終產物的純度。
文檔編號C07D231/12GK102617473SQ201210063799
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月13日 優(yōu)先權日2012年3月13日
發(fā)明者戴振亞, 袁飛鵬, 趙云德 申請人:揚州天和藥業(yè)有限公司