專利名稱：一種布洛芬精氨酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及采用水為溶媒、“一步法”制備布洛芬精氨酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
布洛芬(Ibupr0fen，l)是非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物(NSAID)之一。該藥通過抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成，而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎作用，通過下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而起解熱作用。以其抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛效果確切，不良反應(yīng)少、口服易吸收等優(yōu)點被廣泛應(yīng)用，尤其在對兒科多種疾病有很好的治療或輔助治療作用。目前國內(nèi)外上市的布洛芬劑型眾多，包括普通片劑、緩釋片劑、膠囊劑、混懸劑、栓劑、乳膏劑、凝膠劑等，在臨床上有廣泛的應(yīng)用。由于布洛芬在水中幾乎不溶，使得其僅適用于制備固體制劑，和其它口服非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥一樣，起效相對較緩慢，因而局限了在臨床治療方面的應(yīng)用。布洛芬精氨酸鹽又名布洛芬精氨酸，是布洛芬與L-精氨酸結(jié)合而成的一種鹽。精氨酸，一種人體非必須氨基酸，分子中含二個堿性基團，其中一個堿性基團與布洛芬中羧基反應(yīng)成鹽。通過與精氨酸的成鹽，改變了布洛芬溶解性，使得其易溶與水，在體內(nèi)吸收速率增加，因為吸收速率的增加，縮短了鎮(zhèn)痛起效時間，具有鮮明的速效鎮(zhèn)痛的特點，臨床中主要用于解熱鎮(zhèn)痛，其他適應(yīng)癥和布洛芬類似。布洛芬與精氨酸成鹽后，由于水溶性大大增強，可用于制備液體制劑，尤其口服液和注射液，有利于加快吸收速度，提高生物利用度，擴大用藥范圍。故，布洛芬精氨酸鹽具有重要的藥學(xué)應(yīng)用，其制備工藝的優(yōu)劣直接影響到臨床使用和產(chǎn)品開發(fā)，成本控制和環(huán)境污染，優(yōu)化器制備工藝不僅具有社會意義，更具有巨大的經(jīng)濟價值。以往公開的布洛芬精氨酸成鹽工藝，專利和文獻中作了詳細闡述ES 2105948A1、CN1246306C、CN101239901A、CN101817765A、CN101190889B、天津藥學(xué) 1989 ；1(4) :18、中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33 (2) :58、山東醫(yī)藥工業(yè)，2000，19 (I) :15_16。上述制備布洛芬精氨
酸鹽工藝中存在使用醇，含水醇，丙酮等一種或多種有機溶媒，存在工藝操作步驟多，使用有機溶媒等問題，不僅會導(dǎo)致工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本增加，更會造成環(huán)境污染，帶來生產(chǎn)安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有布洛芬精氨酸鹽制備方法步驟多、溶劑用量大、毒性高、制備成本高昂等一系列缺點，本發(fā)明的目的是提供一種布洛芬精氨酸鹽的制備方法。本發(fā)明提供的布洛芬精氨酸鹽制備方法，將布洛芬和精氨酸在水中進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液進行干燥即得。所述精氨酸為 L-精氨酸。本發(fā)明所述制備方法中反應(yīng)物的加料方式為向布洛芬和精氨酸的混合物中直接加入水、或向水中分別加入布洛芬和精氨酸、或向水中加入布洛芬和精氨酸的混合物。
具體而言，加料方式包括(I)將布洛芬、精氨酸分別加入反應(yīng)器，然后直接加入水醇；(2)將布洛芬和精氨酸預(yù)先按比例混合完畢后加入反應(yīng)器，然后直接加入水；(3)先向反應(yīng)器中加入水，再分別向其中加入布洛芬和精氨酸；(4)先向反應(yīng)器中加入水，再將布洛分和精氣酸預(yù)先按比例混合,最后將混合后的固體原料加入反應(yīng)器中。本發(fā)明的制備方法采用了水代替?zhèn)鹘y(tǒng)的有機脂肪醇，更加安全、無毒。采用的加料方式為“一步法”，顧名思義，摒棄了現(xiàn)有技術(shù)慣用的將固體原料 分別溶于溶劑再進行混合的加料方式。將多步工藝步驟合并為一步，極大簡化了工藝，而且減少了水介質(zhì)的用量，更加適用于工業(yè)化生產(chǎn)。所述反應(yīng)的溫度為15 50°C，優(yōu)選25°C ;所述反應(yīng)的時間為I 6h，優(yōu)選2h。所述布洛芬與精氛酸的摩爾比為I. O O. 9 I. I ;優(yōu)選I. O 0.99。所述布洛芬和精氛酸的總重量與水的重量比為I : O. 7 4;優(yōu)選I : I。所述干燥之前將反應(yīng)液采用O. I O. 5 μ m的微孔濾膜進行過濾；優(yōu)選O. 22 μ m。上述任一項技術(shù)方案中所述的干燥方法為噴霧干燥、減壓干燥或冷凍干燥。所述的干燥方法均采用本領(lǐng)域現(xiàn)有的干燥設(shè)備，如噴霧干燥機、冷凍干燥機等。其中，所述噴霧干燥的干燥條件為進風(fēng)量10 25m3/h ；進風(fēng)溫度80 120°C ;物料溫度40 60°C ;出風(fēng)溫度25 45°C ;轉(zhuǎn)速2 IOrpm ；霧化壓力0·I O. 5MPa。所述減壓干燥的干燥條件為真空度-0·01 -O. IMPa ；加熱溫度40 60°C ;干燥時間5 16h。所述冷凍干燥的干燥條件為冷凍時間4 6h，溫度_40°C -50°C ；升華時間15 35h，溫度-40°C _50°C升溫至(TC ；干燥時間6 20h，干燥溫度0°C 30°C。本發(fā)明提供的技術(shù)方案通過水相中進行一步成鹽反應(yīng)生成布洛芬精氨酸鹽，然后經(jīng)干燥直接得到布洛芬精氨酸鹽。免去了傳統(tǒng)制備方法中的蒸餾去除溶劑或通常采用的溶劑沉淀法，簡化了反應(yīng)條件和操作步驟；避免使用各種有機溶媒，減輕了有機試劑對環(huán)境的危害，也提高了產(chǎn)品以及制備過程的安全性，同時極大節(jié)約了制造成本。本發(fā)明提供的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有以下優(yōu)點I.將精氨酸固體和布洛芬固體直接加入反應(yīng)釜中，然后加入純化水攪拌反應(yīng)，避免使用有機溶媒，解決了環(huán)境污染問題，降低了生產(chǎn)成本。2.反應(yīng)結(jié)束后直接進行干燥，不接觸有機溶媒，降低了生產(chǎn)成本，避免了環(huán)境污染問題，提高了收率，也提高了生產(chǎn)安全性。3.本發(fā)明所采用反應(yīng)條件溫和，室溫即可，降低了能耗，節(jié)省了能源，降低了成本，綠色環(huán)保。4.本發(fā)明制備工藝具有很聞收率，可達95%或以上,而且其廣品質(zhì)量聞，廣品純度可達99. 5%或以上。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明產(chǎn)品的檢測方法為照高效液相色譜法(中國藥典1995年版二部附錄VD)測定儀器安捷倫1100 ;條件色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鈉O. 380g與磷酸氫二鈉O. 05g,加水溶解成1000ml，用磷酸調(diào)pH至3. O) -甲醇(28 78)，檢測波長為220nm，理論板數(shù)按精氨酸布洛芬計算不低于1500。取布洛芬精氨酸鹽樣品適量，加流動相制成每Iml含O. 4mg的溶液，為供試品溶液，取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜，另取精氨酸布洛芬對照品同法測定，按外標法以峰面積計算。實施例I(一 )投料量
權(quán)利要求
1.一種布洛芬精氨酸鹽的制備方法，其特征在于，將布洛芬和精氨酸在水中進行反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液進行干燥即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法中布洛芬和精氨酸的加料方式為向布洛芬和精氨酸的混合物中直接加入水、或向水中分別加入布洛芬和精氨酸、或向水中加入布洛芬和精氨酸的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為15 50°C，優(yōu)選 250C ;所述反應(yīng)的時間為I 6h，優(yōu)選2h。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述布洛芬與精氛酸的摩爾比為I.O 0. 9 I. I ;優(yōu)選 I. 0 : 0. 99。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述布洛芬和精氛酸的總重量與水的重量比為I : 0.7 4;優(yōu)選I : I。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，干燥之前將反應(yīng)液采用0.I 0.5 u m的微孔濾膜進行過濾；優(yōu)選0. 22 u m。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的制備方法，其特征在于，所述干燥方法為噴霧干燥、 減壓干燥或冷凍干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述噴霧干燥的干燥條件為進風(fēng)量10 25m3/h ；進風(fēng)溫度80 120°C ;物料溫度40 60°C ;出風(fēng)溫度25 45°C ；轉(zhuǎn)速2 IOrpm ；霧化壓力:0. I 0. 5MPa。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述減壓干燥的干燥條件為真空度-0. 01 -0. IMPa ；加熱溫度40 60°C ;干燥時間5 16h。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述冷凍干燥的干燥條件為冷凍時間4 6h，溫度-40°C -50°C ；升華時間15 35h，溫度-40°C -50°C升溫至(TC ；干燥時間6 20h，干燥溫度0°C 30°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種布洛芬精氨酸鹽的制備方法，將布洛芬和精氨酸在水中進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液進行干燥即。本發(fā)明提供的制備方法將精氨酸固體和布洛芬固體直接加入反應(yīng)釜中，然后加入純化水反應(yīng)，避免了使用有機溶媒，解決了環(huán)境污染問題，降低了生產(chǎn)成本。反應(yīng)結(jié)束后直接進行干燥，不接觸有機溶媒，降低了生產(chǎn)成本，避免了環(huán)境污染問題，提高了收率，也提高了生產(chǎn)安全性。本發(fā)明所采用反應(yīng)條件溫和，室溫即可，降低了能耗，節(jié)省了能源，降低了成本，綠色環(huán)保。
文檔編號C07C279/14GK102617329SQ20121006791
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月15日
發(fā)明者王雯, 石靜波, 耿燕 申請人:合肥金科生物醫(yī)藥科技有限公司