專利名稱：一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー種瑞舒伐他汀鈣的制備方法。
背景技術(shù)：
瑞舒伐他汀I丐(Rosuvastatincalcium),化學(xué)名為( + )- (3R,5S)-7_4_ (4_ 氟苯基)-6-異丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基-3，5- ニ羥基-6 (E)-庚烯酸I丐，是日本鹽野義(大阪Shionogi公司)研制開發(fā)，1998年4月轉(zhuǎn)讓給英國(guó)AstraZeneca公司，2003年8月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。瑞舒伐他汀鈣可降低升高的LDL-膽固醇、總膽固醇、甘油三酸酯和ApoB，増加HDL-膽固醇。從已有的臨床驗(yàn)證結(jié)果和同類產(chǎn)品的比較兩方面來看，瑞舒伐他汀鈣具有高效、低度、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，被稱為“超級(jí)他汀”，是迄今為止最強(qiáng)效的降血脂藥物，市場(chǎng)前景非常好。
權(quán)利要求
1.一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)反應(yīng)瓶中加入化合物V和乙酸丁酯，攪拌下，冷卻至10°c，加入硼氫化鈉，繼續(xù)在該溫度下攪拌20--40分鐘，然后降至0-5°C，慢慢滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加完畢后，恢復(fù)室溫反應(yīng)5—7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降至5°C，慢慢滴加2mol/l氫氧化鈉水溶液，至PH=6_7，繼續(xù)攪拌20-40分鐘，靜置，反應(yīng)液分層，水層再用乙酸丁酯萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到粗品，用甲苯和石油醚重結(jié)晶，得到化合物IV ; (2)反應(yīng)瓶中加入化合物IV、乙酸乙酯和催化劑4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基，攪拌下，滴加次氯酸鈉水溶液，滴加完畢，室溫?cái)嚢?—2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液分層，水層再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，再用飽和食鹽水洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，殘余物用甲苯和乙酸乙酯重結(jié)晶，得到化合物II ； (3)反應(yīng)瓶中加入化合物VI、亞磷酸三甲酯和甲苯，回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，濃縮除去甲苯和未反應(yīng)完全的亞磷酸三甲酯，得到化合物III的粗品，可直接投入下步反應(yīng)；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)瓶中加入化合物III和無水四氫呋喃，攪拌下，分批加入氫化鈉，加料完畢，室溫?cái)嚢?0—40分鐘，然后冷卻至5°C，滴加溶有化合物II的四氫呋喃溶液，滴加完畢，回流反應(yīng)4—6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液傾入到冰水中，攪拌10—20分鐘，分層，水層再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，殘余物加入異丙醇重結(jié)晶，得到化合物νπ ； (4)反應(yīng)瓶中加入化合物YD和四氫呋喃，攪拌下，滴加4Ν鹽酸，滴加完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2—4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至(TC，慢慢滴加2mol/l氫氧化鈉水溶液至PH=6，然后加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷層再用水洗，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，殘余物加入異丙醚攪洗，得到固體，得到的固體再用乙醇和水重結(jié)晶，得到白色固體，即化合物VDI ; (5)反應(yīng)瓶中加入化合物VDI和無水乙醇，冷卻至5°C,加入氫氧化鈉水溶液,保持該溫度攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)，然后滴加氯化鈣的水溶液，滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)過夜，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥，即得到化合物I，即瑞舒伐他汀鈣。
2.一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，包括以下步驟所述的化合物V與硼氫化鈉摩爾比為I. 00:1. 50-1. 00:2. 50 ;化合物V與三氟化硼乙醚溶液的摩爾比為I. 00:2. 00-1. 00:3. 00。
3.一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，包括以下步驟所述的化合物IV與催化劑的摩爾比為I. 00:0. 01-1. 00:0. 05，化合物IV與次氯酸鈉水溶液的摩爾比為I. 00:3. 00-1. 00:5. 00 ;化合物VI與亞磷酸三甲酯的摩爾比為I. 00:2. 00-1. 00:5. 00 ；化合物II與化合物III的摩爾比為I. 00:1. 00-1. 00:0. 80，化合物III與氫化鈉的摩爾比為 I. 00:1. 10-1. 00:1. 50 ;化合物Vn與鹽酸的摩爾比為 I. 00:3. 00-1. 00:10. 00 ;化合物VDI與氫氧化鈉的摩爾比為I. 00:1. 00-1. 00:1. 10 ;化合物VDI與氯化鈣的摩爾比為I. 00:0. 50-1. 00:0. 60。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，通過合成一種重要的中間體4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶-5-基甲醇(化合物Ⅳ)然后制備化合物制備瑞舒伐他汀鈣(化合物Ⅰ)的方法。本發(fā)明方法原料易得、立體選擇性好、收率較高、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D239/42GK102617481SQ201210069448
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月16日
發(fā)明者林開朝 申請(qǐng)人:湖南歐亞生物有限公司