專(zhuān)利名稱(chēng)：一種三甲氧基芐基氨基嘧啶的水溶性衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5- (3，4，5-三甲氧芐基)-2，4- 二氨基嘧啶(簡(jiǎn)稱(chēng)三甲氧基芐基氨基嘧啶，或縮寫(xiě)為T(mén)MP)的一種水溶性衍生物的制備方法，特別涉及作為磺胺類(lèi)藥物和抗生素增效劑的三甲氧基芐基氨基嘧啶的水溶性衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
三甲氧基芐基氨基嘧啶(TMP)是應(yīng)用于治療陽(yáng)性和陰性革蘭氏菌的化合物，該化合物可以單獨(dú)使用，更為常見(jiàn)的是和其他活性物質(zhì)(如磺胺類(lèi)藥物或抗生素)配伍，制作醫(yī)藥產(chǎn)品。TMP與磺胺類(lèi)藥物或抗生素配伍使用，通過(guò)協(xié)同作用，可以加強(qiáng)單個(gè)活性物質(zhì)的活性，也可擴(kuò)大抗菌譜。因此，TMP常常用作磺胺類(lèi)藥物和抗生素的增效劑。TMP和磺胺類(lèi)藥物配伍使用應(yīng)用較廣。CN1246336A公開(kāi)了一種治療雞住白細(xì)胞原蟲(chóng)的藥物，由質(zhì)量份數(shù)為20 30%的磺胺甲基異噁唑、3 7%的TMP、1 3%的乙胺嘧啶和60 70%的淀粉復(fù)配而成。CN1233467A公開(kāi)了一種抗球蟲(chóng)藥劑，用質(zhì)量份數(shù)為 9.0 11.0%的磺胺二甲嘧啶與1.0 I. 5%的TMP配伍，該藥劑雖然易溶于水，但其中加入了 40. 0 45. 0%的助溶劑，所加助溶劑有氫氧化鈉、硫代硫酸鈉、工業(yè)酒精、丙二醇。 CN1651072A公開(kāi)了一種治療仔豬下痢的藥物，用質(zhì)量份數(shù)為2 10%的TMP與15 40% 的磺胺甲基異噁唑配伍使用。該藥物使用不方便，需涂至豬舌根上或灌服。有關(guān)三甲氧基芐基氨基嘧啶的詳細(xì)說(shuō)明在專(zhuān)利文件CN1651072A說(shuō)明書(shū)第3頁(yè)第三段有詳細(xì)記載，本申請(qǐng)引用CN1651072A全文作為背景技術(shù)。CN101468025A公開(kāi)了一種用于防治禽大腸桿菌的可溶性粉，包括質(zhì)量份數(shù)10%的磺胺氯達(dá)嗪鈉、2%的TMP和88%的葡萄糖，采用原料粉碎后混合的方式制備。CN101468027A公開(kāi)了一種用于防治畜禽球蟲(chóng)病的可溶性粉，包括質(zhì)量份數(shù)15%的磺胺喹噁啉鈉、5%的TMP和80%的葡萄糖，采用原料粉碎后再進(jìn)行混合方法制備。TMP也用于和其他抗生素配伍使用。CN1086944C開(kāi)了一種雞球蟲(chóng)病防治組合物，主要由質(zhì)量份數(shù)80%的鹽酸土霉素和20%的TMP直接混配制成，作為拌料使用。可見(jiàn)，TMP是一種應(yīng)用廣泛的抗菌增效劑，可和很多種藥物配伍使用，以減少單一藥物的耐藥性。但TMP在水中的溶解度很小，和磺胺類(lèi)藥物配伍使用時(shí)可用的劑型受到限制。TMP與磺胺類(lèi)藥物或抗生素的醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)常要以水溶液的形式，通過(guò)直接口服、稀釋在飲料中口服或注射的方式使用。通常情況下，水溶性TMP產(chǎn)品中經(jīng)常含有很多的多元酸，如谷氨酸、天門(mén)冬氨酸、乳酸等，這些酸與TMP在水溶液中成鹽。CN1542003A公開(kāi)了一種TMP 無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的衍生物，以改進(jìn)TMP的溶解度，制備適宜的劑型來(lái)滿足需要。目前常用的乳酸TMP可溶性粉溶于水后的pH值為4. 0 6. O。這種乳酸TMP可與耐酸的抗生素配伍使用，如CN1915229A公開(kāi)了一種治療雞和豬霉形體與其他細(xì)菌混合感染的藥，由質(zhì)量份數(shù)5 15%的氟苯尼考、5 15%的延胡索酸泰妙菌素、5 15%的鹽酸強(qiáng)力霉素和5 10%的乳酸TMP組成，另外加入30%的賦形劑，直接混合制得。而磺胺類(lèi)藥物通常采用形成鈉鹽的形式提高水溶性，可溶的磺胺類(lèi)藥物通常為堿性，如磺胺氯達(dá)嗪鈉的水溶液PH值為 7. 2 9. 2，磺胺喹噁啉鈉的水溶液pH值為9. 0 10. O。這樣TMP的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸鹽與磺胺類(lèi)的鈉鹽配伍形成的組合物會(huì)發(fā)生雙重的分解反應(yīng)，形成沉淀，使得這些配伍產(chǎn)品不能以水溶液的方式使用，限制了產(chǎn)品的劑型。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種能在中性或堿性條件下穩(wěn)定存在的、 在pH介于7 10的水中可溶解的三甲氧基芐基氨基嘧啶(即TMP)的水溶性衍生物的制備方法。所得產(chǎn)品水溶性衍生物可與堿性的磺胺或抗生素的鹽配伍使用，以口服或針劑注射方式應(yīng)用。
術(shù)語(yǔ)說(shuō)明5-(3，4，5_三甲氧基)芐基_2，4-二氨基嘧啶，簡(jiǎn)稱(chēng)三甲氧基芐基氨基嘧啶，縮寫(xiě)為 TMP。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種式(I)化合物的制備方法，所述化合物具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物的制備方法，
2.如權(quán)利要求I所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟(I)中的肉桂醛和亞硫酸氫鈉的投料比為I : 2 2. 2摩爾比。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中三甲氧基芐基氨基嘧啶與I-羥基-3-苯基-1，3- 二磺酸鈉丙烷按摩爾表示的投料比為I : 2 2. 5。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物的制備方法，其特征在于，所得產(chǎn)物中TMP的含量為30 3Iwt %，目標(biāo)化合物(I)含量為98 99%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種三甲氧基芐基氨基嘧啶的水溶性衍生物的制備方法。首先使用肉桂醛與亞硫酸氫鈉反應(yīng)制備1-羥基-3-苯基-1，3-二磺酸鈉丙烷，再將該中間產(chǎn)物與三甲氧基芐基氨基嘧啶進(jìn)行反應(yīng)，所得反應(yīng)物溶液經(jīng)加入低溫乙醇冷卻、過(guò)濾及干燥或者直接噴霧干燥即得目標(biāo)產(chǎn)物化合物(I)，即三甲氧基芐基氨基嘧啶的水溶性衍生物，該衍生物在中性或堿性條件下可溶于水，水溶液可穩(wěn)定存放。該水溶液可以方便地口服使用，或者將其與磺胺類(lèi)藥物或抗生素的堿金屬鹽一起配制成水溶液使用。
文檔編號(hào)C07D239/49GK102617485SQ20121007080
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月25日
發(fā)明者于愛(ài)田, 馮云水, 孔祥正, 朱曉麗, 李玉彩 申請(qǐng)人:山東福美樂(lè)動(dòng)物藥業(yè)有限公司, 濟(jì)南大學(xué)