專利名稱：一種頭孢美唑鈉無菌粉及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑學領域，具體的說是涉及一種頭孢美唑鈉無菌粉及其制備方法。
背景技術：
頭孢美唑鈉，英文名Cefmetazole，化學名為6R，7S_7_[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(I-甲基-IH-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮 雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式為C15H16N7NaO5S3,分子量為493. 52，結(jié)構(gòu)式
如下
O.,ONaμ
\I八 I
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O頭孢美唑鈉又稱氰唑甲氧頭孢菌素、頭孢美他唑、先鋒美他醇，由日本Sankyo (三共制藥株式會社)開發(fā)研制，是一種廣譜、高效、低毒抗生素，其抗菌譜與頭孢西汀相似，性能與第二代頭孢菌素相近。頭孢美唑鈉于1980年4月首次在日本上市，國內(nèi)首次進口注冊時間為1992年。大量臨床試驗表明，頭孢美唑鈉對革蘭陽性及陰性菌均具有良好的抗菌效能，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、脆弱擬桿菌以及厭氧菌也有良好的抗菌活性，對各種內(nèi)酰胺酶有很強耐受性和穩(wěn)定性，體內(nèi)分布好，不良反應少，可用于敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、膽道感染、泌尿系感染、婦產(chǎn)科細菌感染、皮膚軟組織感染及手術后預防感染等。但作為β -內(nèi)酰胺類抗生素藥物，頭孢美唑鈉也具有抗生素藥物的缺陷，即較易發(fā)生不良反應。根據(jù)文獻報道，抗生素類藥物是較易發(fā)生不良反應的藥物之一，臨床中抗菌藥物較常見的一類不良反應是藥物所致的過敏反應，β-內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷類及喹諾酮類抗菌藥均可引發(fā)不同類型的過敏反應，但以內(nèi)酰胺類抗生素最為嚴重。但是多年的研究證明，內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應并非藥物本身所致，而是與藥物中所含的微量高分子雜質(zhì)有關。我國科研人員經(jīng)過深入研究，已從頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶等四種第三代頭孢菌素中分離收集到了能引發(fā)動物過敏反應的基本無抗菌活性的高聚物，利用動物口服主動過敏反應模型，確證了引發(fā)青霉素V鉀、阿莫西林等口服青霉素過敏反應的主要過敏原是它們的高分子聚合物，胃腸道吸收并不改變其過敏性，而頭孢菌素和青霉素本身并不引發(fā)過敏反應。由此證實，β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏反應與產(chǎn)品質(zhì)量有關。此外，根據(jù)張春然和唐克慧在《國外醫(yī)藥抗生素分冊》中發(fā)表的《頭孢美唑鈉的質(zhì)量和穩(wěn)定性研究》一文中報道的按中國藥典2000年版二部附錄XIX C藥物穩(wěn)定性實驗指導原則對自制頭孢美唑鈉進行穩(wěn)定性考察。試驗發(fā)現(xiàn)光照10d，含量略有降低，雜質(zhì)總量略有升高；60°C放置IOd含量降低約40%，有關物質(zhì)增加約12% ;75%和92. 5%相對濕度下放置10d，變?yōu)辄S色膠狀物，總雜質(zhì)分別增加23.5%% 33. 5%，含量降低23. 5%與35. 2%。由此可以看出頭孢美唑鈉對光、熱不穩(wěn)定，高溫、潮濕都會使其發(fā)生氧化分解等化學反應，使頭孢美唑鈉含量降低，總雜質(zhì)增加，增加了不良反應機會。因此對頭孢美唑鈉的質(zhì)量控制，尤其是高分子雜質(zhì)的控制顯得非常重要。國內(nèi)外眾多專利和期刊報道了頭孢美唑鈉的制備方法和精制方法。中國專利CN 102180892. A公開了一種頭孢美唑鈉的純化方法1)將原料頭孢美唑鈉溶于水中，加入與水不互溶的有機溶劑進行萃取，然后分離掉含有雜質(zhì)的有機相，獲得含有頭孢美唑鈉的水相；2)向上述水相中加入堿金屬或堿土金屬烷氧化物進行處理，將析出的沉淀過濾掉，獲得濾液；3)向該水溶液中加入乙醇或丙酮進行重結(jié)晶，將析出的晶體離線洗滌，干燥獲得精制提純的頭孢美唑鈉。但該方法制得的頭孢美唑鈉純度不高，高效液相色譜測得頭孢美唑的含量為94. 3%，還不能符合國家藥品標準的要求。中國專利CN 101787039A公開了一種頭孢美唑鈉化合物的制備方法，通過酸堿反應，大孔吸附樹脂和活性炭吸附，得到高純度的頭孢美唑鈉化合物，利用該方法制備得到的頭孢美唑鈉HPLC純度為99. 7%，但該方法制得的頭孢美唑鈉并未進行聚合物的控制，并且在該方法中需要在40 50°C范圍內(nèi)干燥，容易產(chǎn)生聚合物。中國專利CN 101623285A公開了一種頭孢美唑鈉藥物及其制備方法，其在制備過程中，利用注射用水和乙醇混合溶液進行重結(jié)晶，再經(jīng)過乙醇洗滌、過濾、干燥得到頭孢美唑鈉無菌粉末。通過該方法制得的頭孢美唑鈉最大單雜為O. 59%，總雜為I. 79%，高聚物的含量為O. 014%。從這可以看出利用該方法制得的頭孢美唑鈉總雜偏高。目前已經(jīng)有頭孢美唑鈉的凍干粉針劑的生產(chǎn)上市。但頭孢美唑鈉在水溶液中極不穩(wěn)定，其水溶液在室溫條件下很快降解，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)水溶液中其側(cè)鏈5-巰基-I-甲基四唑增加，頭孢美唑鈉含量降低。并且根據(jù)申請?zhí)枮?00910305622. 4的中國專利報道，運用超低溫冷凍成型技術制備的無菌凍干粉末存在如下缺點凍干粉末不均勻、色澤較差、純裝量存在差異、澄明度存在問題、制備的產(chǎn)品純度較低、物質(zhì)的穩(wěn)定性問題沒有得到完全解決、仍然不易長期保存等，而且凍干粉針工藝比較復雜，成本較高。因此頭孢美唑鈉凍干粉針注射劑在生產(chǎn)過程中極易產(chǎn)生雜質(zhì)，可能會產(chǎn)生用藥安全性問題。因此頭孢美唑鈉無菌粉針制劑越來越受到關注。國內(nèi)目前主要采用溶媒結(jié)晶的方法生產(chǎn)頭孢美唑鈉無菌粉針制劑，文獻報道的溶媒結(jié)晶方法主要是利用乙醇和水，或甲醇和乙醚。但前者利用乙醇和水溶媒結(jié)晶，在水存在的條件下，頭孢美唑鈉不穩(wěn)定，容易分解，而且在后續(xù)的干燥步驟中，需要的溫度較高，易造成頭孢美唑鈉分解；而利用甲醇和乙醚重結(jié)晶，雖然不需要和水接觸，但乙醚的沸點較低，蒸發(fā)速度快，在結(jié)晶過濾時水分會在晶體表面上被冷凝下來，使頭孢美唑鈉不穩(wěn)定，且干燥時溫度較高，容易造成高分子聚合物等有關物質(zhì)增加
發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、純度高的頭孢美唑鈉無菌粉及其制備方法。
為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術方案一種頭孢美唑鈉無菌粉的制備方法，包括步驟I :將頭孢美唑鈉用良溶劑溶解，加熱至溶解，加入注射劑用活性炭吸附，過濾；步驟2 :取步驟I所得濾液，加入不良溶劑，加熱攪拌溶解，正壓過濾；步驟3 :取步驟2所得濾液冷凍至-5 5 °C析晶，收集所得晶體，過濾后，在15 30°C下減壓干燥，粉碎后即得；其中，所述良溶劑為醇類溶劑或酮類溶劑，所述不良溶劑為醚類溶劑或酯類溶劑。本發(fā)明所述頭孢美唑鈉是指采用液相合成或固相合成得到的、尚未經(jīng)過精制處理的頭孢美唑鈉化合物或者純度不能滿足藥用的頭孢美唑鈉化合物。本發(fā)明所述制備方法采用良溶劑溶解頭孢美唑鈉原料，所述良溶劑為醇類溶劑或酮類溶劑。其中，所述醇類溶劑可以為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇，所述酮類溶劑可以為丙酮、丁酮、甲基乙基甲酮或二乙基酮。作為優(yōu)選，所述的良溶劑為丙酮、甲醇或乙醇。更優(yōu)選的，為丙酮。其中，作為優(yōu)選，加入良溶劑的用量按g/mL計為頭孢美唑鈉的2 5倍，即每Ig頭孢美唑鈉加入2 5mL所述良性溶劑。本發(fā)明所述制備方法在良溶劑溶解的頭孢美唑鈉中加入注射劑用活性炭吸附然后過濾，以除去其中的熱源。作為優(yōu)選，所述注射劑用按活性炭的加入量按g/mL計，為良溶劑用量的O. 1% O. 5%，更優(yōu)選為O. 2% O. 3%，即每IOOmL所述良性溶劑加入所述注射劑用按活性炭Ig 5g,更優(yōu)選為2g 3g。。所述吸附優(yōu)選為加入注射劑用活性炭加熱回流30分鐘。本發(fā)明所述制備方法步驟2取步驟I濾除熱源的所得濾液加入不良溶劑加熱溶解后，正壓過濾除菌。所述不良溶劑為醚類溶劑或酯類溶劑。其中，所述醚類溶劑可以為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃，所述酯類溶劑可以為甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯。作為優(yōu)選，所述不良溶劑為異丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或甲酸乙酯，更優(yōu)選的，為甲基叔丁基醚。其中，作為優(yōu)選，所述不良溶劑與良溶劑的體積比為(I 3) I。作為優(yōu)選，所述正壓過濾為在O. IMpa以下，用O. 22 μ m微孔濾膜過濾。本發(fā)明所述制備方法步驟3取步驟2過濾除菌所得濾液低溫析晶，所得晶體干燥粉碎即得頭孢美唑鈉無菌粉。本發(fā)明所述制備方法采用良溶劑溶解頭孢美唑鈉原料，加入注射用活性炭除熱源，然后加入不良溶劑進行重結(jié)晶，在低溫下干燥得到無熱原、且純度高的頭孢美唑鈉無菌粉。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明所述制備方法避免了頭孢美唑鈉與水接觸，解決了頭孢美唑鈉凍干粉針制劑中頭孢美唑鈉易氧化產(chǎn)生雜質(zhì)的問題。并且所選用的不良溶劑和良溶劑的沸點均較低，丙酮沸點為56°C，甲醇為64°C，乙醇為78°C，異丙醚為68. 5°C,甲基叔丁基醚為55. 2°C，甲酸乙酯為54°C，乙酸乙酯77°C，因此重結(jié)晶和真空干燥溫度都相對較低，因此利用混合溶劑對頭孢美唑鈉進行重結(jié)晶不會造成頭孢美唑鈉的分解。而且溶劑的沸點均在50°C以上，溶劑蒸發(fā)速度不會太快，在結(jié)晶過濾時不會存在使用乙醚重結(jié)晶時出現(xiàn)的問題。此外，采用本發(fā)明所述制備方法制備頭孢美唑鈉無菌粉的收率較高，達到90%以上，且純度也很高，達到99. 3 99. 7 %，高分子聚合物為O. I %以下。本發(fā)明還提供了由上述制備方法制得的頭孢美唑鈉無菌粉。
本發(fā)明還提供了一種頭孢美唑鈉制劑，其含有本發(fā)明所述制備方法制得的頭孢美唑鈉無菌粉。作為優(yōu)選，所述頭孢美唑鈉制劑為無菌粉針注射劑。在一個具體實施方式
中，本發(fā)明所述無菌粉針注射劑由本發(fā)明所述制備方法制得的頭孢美唑鈉無菌粉直接分裝得到。


圖I示本發(fā)明實施例I 5中的頭孢美唑鈉原料的純度HPLC色譜圖，其中相對保留時間為12. 689min的峰為頭孢美唑鈉的吸收峰，其余相對保留時間的峰均為雜質(zhì)峰；圖2示本發(fā)明實施例I 5中的頭孢美唑鈉原料的高分子聚合物的HPLC檢測圖，其中相對保留時間為12. 974min的峰為頭孢美唑鈉中高分子聚合物的吸收峰；圖3示本發(fā)明實施例I制得的頭孢美唑鈉無菌粉的純度HPLC色譜圖，其中相對保留時間為10. 252min的峰為頭孢美唑鈉的吸收峰，其余相對保留時間的峰均為雜質(zhì)峰；圖4示本發(fā)明實施例I制得的頭孢美唑鈉無菌粉的高分子聚合物的HPLC檢測圖，其中相對保留時間為13. 079min的峰為頭孢美唑鈉中高分子聚合物的吸收峰；圖5示本發(fā)明實施例2制得的頭孢美唑鈉無菌粉的純度HPLC色譜圖，其中相對保留時間為11. 031min的峰為頭孢美唑鈉的吸收峰，其余相對保留時間的峰均為雜質(zhì)峰；圖6示本發(fā)明實施例2制得的頭孢美唑鈉無菌粉的高分子聚合物的HPLC檢測圖，其中相對保留時間為13. 151min的峰為頭孢美唑鈉中高分子聚合物的吸收峰；圖7示本發(fā)明實施例3制得的頭孢美唑鈉無菌粉的純度HPLC色譜圖，其中相對保留時間為10. 999min的峰為頭孢美唑鈉的吸收峰，其余相對保留時間的峰均為雜質(zhì)峰。圖8示本發(fā)明實施例3制得的頭孢美唑鈉無菌粉的高分子聚合物的HPLC檢測圖，其中相對保留時間為12. 773min的峰為頭孢美唑鈉中高分子聚合物的吸收峰；圖9示本發(fā)明實施例4制得的頭孢美唑鈉無菌粉的純度HPLC色譜圖，其中相對保留時間為10. 252min的峰為頭孢美唑鈉的吸收峰，其余相對保留時間的峰均為雜質(zhì)峰。圖10示本發(fā)明實施例4制得的頭孢美唑鈉無菌粉的高分子聚合物的HPLC檢測圖，其中相對保留時間為12. 686min的峰為頭孢美唑鈉中高分子聚合物的吸收峰；圖11示本發(fā)明實施例5制得的頭孢美唑鈉無菌粉的純度HPLC色譜圖，其中相對保留時間為10. 252min的峰為頭孢美唑鈉的吸收峰，其余相對保留時間的峰均為雜質(zhì)峰；圖12示本發(fā)明實施例5制得的頭孢美唑鈉無菌粉的高分子聚合物的HPLC檢測圖，其中相對保留時間為13. 218min的峰為頭孢美唑鈉中高分子聚合物的吸收峰。
具體實施例方式本發(fā)明實施例公開了一種頭孢美唑鈉無菌粉及其制備方法。本領域技術人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品和方法已經(jīng)通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的產(chǎn)品和方法進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)和應用本發(fā)明技術。為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術方案一種頭孢美唑鈉無菌粉的制備方法，包括步驟I :將頭孢美唑鈉用丙酮、甲醇或乙醇溶解，加熱至回流，加入注射劑用活性炭吸附，過濾；步驟2 :取步驟I所得濾液，加入異丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或甲酸乙酯，力口熱攪拌溶解，正壓過濾； 步驟3 :取步驟2所得濾液冷凍至-5 5 °C析晶，收集所得晶體，過濾后，在15 30°C下減壓干燥，粉碎后即得。為了進一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行詳細說明。 其中，頭孢美唑鈉純度HPLC檢測條件為色譜柱Ecosil C18 5 μ 250mmX4. 6mm ;流動相以磷酸二氫銨溶液與甲醇、四氫呋喃和10%四丁基氫氧化銨體積比為700 280 20 12. 8混合，然后用10%磷酸溶液調(diào)pH值至4. 5，為流動相，所述磷酸二氫銨溶液為取磷酸二氫銨5. 75g，加水溶解并稀釋至700mL ;檢測波長254nm ;流速1. OmL/min。頭孢美唑鈉高分子聚合物檢測條件為色譜柱S印hadex G-IO 50 60 μ m15. OmmX 300mm (大連依利特)；流動相以ρΗ7· O的O. 02mol/L磷酸鹽緩沖液為流動相A，以水為流動相B，所述O. 02mol/L磷酸鹽緩沖液為O. 02mol/L磷酸氫二鈉溶液與O. 02mol/L磷酸二氫鈉溶液體積比為61 39的混合溶液；檢測波長254nm ;流速1. 5mL/min。實施例I :頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑的制備(I)稱取500g頭孢美唑鈉原料，其HPLC純度為94.0%，高分子聚合物含量為
I.22%，加入反應釜中，加入IL的丙酮，加熱至溶解；(2)頭孢美唑鈉原料溶解后，加入2. 5g注射劑用活性炭，加熱回流30分鐘后過濾；(3)過濾完后，往濾液中加入2L甲基叔丁基醚，加熱攪拌溶解；(4)溶解后，在O. IMpa以下，用O. 22 μ m的微孔濾膜，正壓過濾；(5)過濾完后,將濾液冷凍至0°C,并低溫析晶2小時；(6)析晶完成后，過濾，并將所得晶體在15°C真空干燥4小時；(7)干燥后，將晶體粉碎，得白色頭孢美唑鈉無菌粉453. 5g，收率為90. 7%, HPLC純度為99.6%，高分子聚合物為O. 013% ；(8)將頭孢美唑鈉無菌粉直接分裝，得注射用頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑。實施例2 :頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑的制備(I)稱取500g頭孢美唑鈉原料，其HPLC純度為94.0%，高分子聚合物含量為
I.22%，加入反應釜中，加入I. 5L的乙醇，加熱回流；(2)頭孢美唑鈉溶解后，加入7. 5g注射劑用活性炭，加熱回流30分鐘后過濾；(3)過濾完后，往濾液中加入I. 5L乙酸乙酯，加熱攪拌溶解；(4)溶解后，在O. IMpa以下，用O. 22 μ m的微孔濾膜，正壓過濾；(5)過濾完后,將濾液冷凍至5°C,并低溫析晶2小時；
(6)析晶完成后，過濾，并將所得晶體在30°C真空干燥3小時；(7)干燥后，將晶體粉碎，得白色頭孢美唑鈉無菌粉456. 5g，收率91. 3%, HPLC純度為99. 5%，高分子聚合物為0.012% ；(8)將頭孢美唑鈉無菌粉無菌分裝，得注射用頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑。實施例3 :頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑的制備(I)稱取500g頭孢美唑鈉原料，其HPLC純度為94.0%，高分子聚合物含量為
I.22%，加入反應釜中，加入2L的甲醇，加熱回流；(2)頭孢美唑鈉溶解后，加入6g注射劑用活性炭，加熱回流30分鐘后過濾； (3)過濾完后，往濾液中加入6L甲酸乙酯，加熱攪拌溶解；(4)溶解后，在O. IMpa以下，用O. 22 μ m的微孔濾膜，正壓過濾；(5)過濾完后,將濾液冷凍至_5°C,并低溫析晶2小時；(6)析晶完成后，過濾，并將所得晶體在25°C真空干燥3小時；(7)干燥后，將晶體粉碎，得白色頭孢美唑鈉無菌粉463. 5g，收率92. 7%, HPLC純度為99. 3%，高分子聚合物為O. 024% ；(8)將頭孢美唑鈉無菌粉無菌分裝，得注射用頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑。實施例4 :頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑的制備(I)稱取500g頭孢美唑鈉原料，其HPLC純度為94.0%，高分子聚合物含量為
I.22%，加入反應釜中，加入2L的丙酮，加熱回流；(2)頭孢美唑鈉溶解后，加入4g注射劑用活性炭，加熱回流30分鐘后過濾；(3)過濾完后，往濾液中加入2L甲酸乙酯，加熱攪拌溶解；(4)溶解后，在O. IMpa以下，用O. 22 μ m的微孔濾膜，正壓過濾；(5)過濾完后,將濾液冷凍至0°C,并低溫析晶2小時；(6)析晶完成后，過濾，并將所得晶體在25°C真空干燥2. 5小時；(7)干燥后，將晶體粉碎，得白色頭孢美唑鈉無菌粉461. Og,收率92. 2%, HPLC純度為99. 5%，高分子聚合物為0.018% ；(8)將頭孢美唑鈉無菌粉無菌分裝，得注射用頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑。實施例5 :頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑的制備(I)稱取500g頭孢美唑鈉原料，其HPLC純度為94.0%，高分子聚合物含量為
I.22%，加入反應釜中，加入I. 5L的甲醇，加熱回流；(2)頭孢美唑鈉溶解后，加入2g注射劑用活性炭，加熱回流30分鐘后過濾；(3)過濾完后，往濾液中加入2L異丙醚，加熱攪拌溶解；(4)溶解后，在O. IMpa以下，用O. 22 μ m的微孔濾膜，正壓過濾；(5)過濾完后,將濾液冷凍至_5°C,并低溫析晶2小時；(6)析晶完成后，過濾，并將所得晶體在25°C真空干燥2. 5小時；(7)干燥后，將晶體粉碎，得白色頭孢美唑鈉無菌粉463. 38g，收率92. 7%，HPLC純度為99. 7%，高分子聚合物為0.011% ;(8)將頭孢美唑鈉無菌粉無菌分裝，得注射用頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑。以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍內(nèi)。權(quán)利要求
1.一種頭孢美唑鈉無菌粉的制備方法，其特征在于，包括 步驟I:將頭孢美唑鈉用良溶劑溶解，加熱至回流，加入注射劑用活性炭吸附，過濾； 步驟2 :取步驟I所得濾液，加入不良溶劑，加熱攪拌溶解，正壓過濾； 步驟3 :取步驟2所得濾液冷凍至-5 5°C析晶，收集所得晶體，過濾后，在15 30°C下減壓干燥，粉碎后即得； 其中，所述良溶劑為醇類溶劑或酮類溶劑，所述不良溶劑為醚類溶劑或酯類溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述良溶劑為丙酮、甲醇或乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述良溶劑的用量按g/mL計為頭孢美唑鈉的2 5倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述不良溶劑為異丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或甲酸乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述不良溶劑與良溶劑的體積比為(I 3) I。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述正壓過濾為在0.IMpa以下，用0. 22 iim微孔濾膜過濾。
7.權(quán)利要求I 6任意一項所述制備方法制得的頭孢美唑鈉無菌粉。
8.一種頭孢美唑鈉制劑，其特征在于，含有權(quán)利要求7所述的頭孢美唑鈉無菌粉。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的頭孢美唑鈉制劑，其特征在于，其為無菌粉針注射劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的頭孢美唑鈉制劑，其特征在于，所述無菌粉針注射劑由頭孢美唑鈉無菌粉直接分裝得到。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑學領域，具體的說是涉及一種頭孢美唑鈉無菌粉及其制備方法。本發(fā)明所述制備方法采用混合溶劑對頭孢美唑鈉進行重結(jié)晶，利用良溶劑溶解頭孢美唑鈉原料，加入注射用活性炭除熱源，然后加入不良溶劑進行重結(jié)晶，在低溫下干燥得到無熱原、且純度高的頭孢美唑鈉無菌粉。本發(fā)明所述制備方法操作簡便，收率高，制得的頭孢美唑鈉無菌粉純度高、質(zhì)量安全可靠，適合頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑的制備，可廣泛應用于頭孢美唑鈉無菌粉針注射劑的規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07D501/57GK102627660SQ201210078280
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月22日
發(fā)明者劉全勝, 劉敏, 張麗杰 申請人:劉全勝