專(zhuān)利名稱(chēng)：一種2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種的2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉的合成方法，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2- (6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉是一種黃色粉末。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑?yàn)槠鹗荚希韧ㄟ^(guò)重氮化做成2-溴-6-甲氧基苯并噻唑，在通過(guò)氰化鉀與DMSO回流將2-溴-6-甲氧基苯并噻唑做成2-氰基-6-甲氧基苯并噻唑，2-氰基-6-甲氧基苯并噻唑與吡啶鹽酸鹽在無(wú)水無(wú)氧的條件下加熱到200度可以得到2-氰基-6-羥基苯并噻唑，2-氰基-6-羥基苯并噻唑與DL-半胱氨酸鹽酸鹽關(guān)環(huán)即可得到(S)-4，5-二氫-2-(6-羥基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酸，(S)-4，5-二氫-2-(6-羥基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酸通過(guò)醋酸和醋酸鉀的緩沖溶液可以得到2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉。
JfXVNH2^0XXsVBr
CH3CN2DMS03
1
HS^Yc02hNyC02H
pyridinium chlorideNH2 HCI | JJ
--XZVCN -hcA^S S」
0ilA200oC HOK2CO3, H2Og
HOAc ,NaOAcN-^C02Na
--J
CH3OHs
6
[具體操作]2-溴-6-甲氧基苯并噻唑在3L的三口瓶中投入168克溴化銅(O. 75mol)，227克亞硝酸叔丁酯(2. 69mol)，1800毫升乙腈，搭一冷凝管，機(jī)械攪拌，加熱到60度，分批加入180克(l.OOmol)化合物I加料時(shí)間為一小時(shí)左右，保持溫度不大于70度。反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完全。趁熱過(guò)濾，濾液倒入2000毫升的水中，機(jī)械攪拌混合液十分鐘,分液,水相用500毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)相，1000毫升水洗一次，飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸掉溶劑即可得到183克化合物2。2-氰基-6-甲氧基苯并噻唑在3L的三口瓶中投入183克(O. 75mol)化合物2，500毫升DMS0，加入36. 75克(O. 75mol)氰化鈉，補(bǔ)充1500毫升DMS0，搭一冷凝管，機(jī)械攪拌，加熱(140度)回流，反應(yīng)過(guò)夜。取一大桶,加入5L水，機(jī)械攪拌，將反應(yīng)液倒入水中，有固體析出，攪拌半小時(shí)過(guò)濾。所得固體用層析住提純，展開(kāi)劑PE EA = 5 1，得化合物3,87 克。
2-氰基-6-羥基苯并噻唑在1000毫升的單口瓶中投入87克(O. 46mol)化合物3及260克(I. 44mol)吡啶鹽酸鹽，搭一冷凝管氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱到200度，固體融化后，磁力攪拌，5小時(shí)后，反應(yīng)完全。冷卻至室溫，水洗固體3次得黑色固體62克，黑色固體用甲醇重結(jié)晶得到黃色固體62即化合物4.(S)-4，5-二氫-2-(6-羥基苯并噻唑-2-基)噻唑_4_甲酸在3L的三口瓶中投入62克(O. 35mol)化合物4，1200毫升甲醇，600毫升水和55克DL-半胱氨酸鹽酸鹽氮?dú)庵脫Q3次，加入48克碳酸鉀，磁力攪拌2小時(shí)。用IN的鹽酸調(diào)PH = 7有黑色固體析出，過(guò)濾。濾液繼續(xù)調(diào)PH = 3，攪拌30分鐘，有黃色固體析出，過(guò)濾。黃色固體用無(wú)水乙醚洗3次，得化合物5，42克。2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉在5升的三口瓶中投入化合物5，加入3L甲醇，機(jī)械攪拌，加熱回流，使化合物5全部溶解，停止加熱；在IL的單口瓶中加入9克乙酸、13. 3克乙酸鈉和500毫升甲醇，配成溶液，，倒入上述溶液中，攪拌2小時(shí)，減壓濃縮溶劑余1L，降至室溫，過(guò)濾。得黃色固體，固體用無(wú)水乙醚洗三次。得化合物6，37. 6克上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于所述優(yōu)化的第一步反應(yīng)是2-溴-1，I- 二乙氧基乙烷加入到在一定溫度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸鉀攪拌若干小時(shí)的混合溶液中，其一定溫度為35°C,若干小時(shí)為3小時(shí)。上述2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉的合成方法，其特征在于原材料價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)便，便于工廠大批量成產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉的合成方法，是以2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑?yàn)槠鹗荚?，先通過(guò)重氮化做成2-溴-6-甲氧基苯并噻唑，在通過(guò)氰化鉀與DMSO回流將2-溴-6-甲氧基苯并噻唑做成2-氰基-6-甲氧基苯并噻唑，2-氰基-6-甲氧基苯并噻唑與吡啶鹽酸鹽在無(wú)水無(wú)氧的條件下加熱到200度可以得到2-氰基-6-羥基苯并噻唑，2-氰基-6-羥基苯并噻唑與DL-半胱氨酸鹽酸鹽關(guān)環(huán)即可得到(S)-4，5-ニ氫-2-(6-羥基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酸，(S)-4，5-ニ氫-2-(6-羥基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酸通過(guò)醋酸和醋酸鈉的緩沖溶液可以得到2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉。
2.如權(quán)利要求所述2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉的合成方法，所述合成的第二步反應(yīng)是的氰化鉀可以用氰化鈉取代。
3.如權(quán)利要求所述2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉的合成方法，所述合成的第六步反應(yīng)用醋酸鉀取代醋酸鈉的話可以得到2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉的合成方法，以2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑?yàn)槠鹗荚希韧ㄟ^(guò)重氮化做成2-溴-6-甲氧基苯并噻唑，在通過(guò)氰化鉀與DMSO回流將2-溴-6-甲氧基苯并噻唑做成2-氰基-6-甲氧基苯并噻唑，2-氰基-6-甲氧基苯并噻唑與吡啶鹽酸鹽在無(wú)水無(wú)氧的條件下加熱到200度可以得到2-氰基-6-羥基苯并噻唑，2-氰基-6-羥基苯并噻唑與DL-半胱氨酸鹽酸鹽關(guān)環(huán)即可得到(S)-4，5-二氫-2-(6-羥基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酸，(S)-4，5-二氫-2-(6-羥基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酸通過(guò)醋酸和醋酸鈉的緩沖溶液可以得到2-(6-羥基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸鈉。
文檔編號(hào)C07D277/62GK102633742SQ20121007834
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月22日
發(fā)明者丁炬平, 余強(qiáng), 張仁延, 李春雷 申請(qǐng)人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司