專利名稱：5-氯-2-酰氯噻吩的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體5-氯-2-酰氯噻吩的合成方法，屬于化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
利伐沙班,英文名Rivaroxaban,是拜耳公司開(kāi)發(fā)的口服抗血栓藥物，已于2008年9月15日和10月I日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)，商品名為Xarelto。在中國(guó)，2009年6月18日利伐沙班正式上市銷售，商品名為拜瑞妥。到目前為止，利伐沙班已經(jīng)在加拿大、歐盟、南美、澳大利亞、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得注冊(cè)批準(zhǔn)。利伐沙班是第一種口服Xa因子直接抑制劑，能高度選擇性地直接抑制呈游離或結(jié)合狀態(tài)的Xa因子，產(chǎn)生抗凝作用，具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。作為新型抗凝藥物，利伐沙班通過(guò)口服吸收，藥效持久，一天可只服藥一次，其治療窗寬且無(wú)需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)。這些優(yōu)勢(shì)使利伐沙班成為抗心腦血管和血液系統(tǒng)疾病的新寵。臨床上主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的形成，并有望用于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動(dòng)脈綜合征復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)等。關(guān)于利伐沙班的合成，在專利W00147919，US20070149522，US7598378，US7351823，W02009023233, W02010124385, US20110034465,以及論文 J. Med. Chem. 2005，48，5900-5908
中有專述。其中部分合成方法用到中間體5-氯-2-酰氯噻吩，關(guān)于5-氯-2-酰氯噻吩的合成方法現(xiàn)有技術(shù)中存在多種合成途徑，但是這些合成路徑或多或少存在一些問(wèn)題，例如產(chǎn)率不高、原料成本高等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供一種合成5-氯-2-酰氯噻吩的方法，其特征在于以2-氯噻吩-5-甲酸為反應(yīng)原料，氯化亞砜為氯化劑，溶劑為四氯化碳等非極性溶劑，優(yōu)選四氯化碳；包括如下步驟在惰性氣體保護(hù)下，加入四氯化碳和氯化亞砜，保持反應(yīng)溫度在0°C以下，分批加入2-氯噻吩-5-甲酸，加完后室溫?cái)嚢?0-30min，然后升溫回流反應(yīng)l_3h，脫
溶，減壓蒸餾。
HO _ r, Cl_ J在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的惰性氣體是氮?dú)狻⒑饣蛩鼈兊幕旌?。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的分批加入2-氯噻吩-5-甲酸時(shí)反應(yīng)溫度通過(guò)冰鹽浴調(diào)節(jié)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，氯化亞砜的摩爾量大于2-氯噻吩-5-甲酸的摩爾量，優(yōu)選兩者的摩爾比為I. 1-1. 3。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，控制室溫在10°C以下，
在本發(fā)明中克服大量使用氯化亞砜，避免大量氯化亞砜后處理造成環(huán)境污染；與現(xiàn)有制備方法相比，得到的產(chǎn)品能長(zhǎng)時(shí)間存放，不易變色，純度高，其產(chǎn)率達(dá)到88. 59%。
具體實(shí)施例方式在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于500ml四口燒瓶中加入150ml四氯化碳，22. 83gl. 2eq氯化亞砜，冰鹽浴冷卻，保持室溫在10°c以下，分批加入24g(147. 61mmol, leq) 2_氯噻吩_5_甲酸。加完后撤去冰鹽浴，室溫?cái)嚢?0min，然后升溫回流反應(yīng)2h，TLC監(jiān)控反應(yīng)至完全。脫溶，減壓收集76-78°C /3mmHg餾分，得到無(wú)色液體。經(jīng)計(jì)算，產(chǎn)率為88. 59%,經(jīng)檢測(cè)，純度為98%應(yīng)當(dāng)理解的是，上述具體實(shí)施方式
僅是例舉性說(shuō)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，對(duì)本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，可以根據(jù)上述說(shuō)明加以改進(jìn)或變換，而所有這些改進(jìn)和變換都應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種合成5-氯-2-酰氯噻吩的方法，其特征在于以2-氯噻吩-5-甲酸為反應(yīng)原料，氯化亞砜為氯化劑，溶劑為非極性溶劑，所述的非極性溶劑優(yōu)選四氯化碳；包括如下步驟在惰性氣體保護(hù)下，加入非極性溶劑和氯化亞砜，保持反應(yīng)溫度在0°C以下，分批加入2-氯噻吩-5-甲酸，加完后室溫?cái)嚢?0-30min，然后升溫回流反應(yīng)l_3h，脫溶，減壓蒸餾。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，所述的惰性氣體是氮?dú)?、氦氣或它們的混合?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，所述的分批加入2-氯噻吩-5-甲酸時(shí)反應(yīng)溫度通過(guò)冰鹽浴調(diào)節(jié)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的合成方法，氯化亞砜的摩爾量大于2-氯噻吩-5-甲酸的摩爾量，優(yōu)選兩者的摩爾比為I. 1-1.3。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，控制室溫在10°C以下。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種合成5-氯-2-酰氯噻吩的方法，其特征在于以2-氯噻吩-5-甲酸原料，氯化亞砜為氯化劑，溶劑為四氯化碳等非極性溶劑。包括如下步驟在惰性氣體保護(hù)下，加入氯化亞砜，保持反應(yīng)溫度在0℃以下，分批加入2-氯噻吩-5-甲酸，加完后室溫?cái)嚢?0-30min，然后升溫回流反應(yīng)1-3h，脫溶，減壓蒸餾。通過(guò)本發(fā)明的合成方法，原料簡(jiǎn)單易得，產(chǎn)率高，所得產(chǎn)品的純度高，無(wú)需進(jìn)一步純化就可以進(jìn)行使用。
文檔編號(hào)C07D333/38GK102659756SQ20121009381
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月1日
發(fā)明者趙小林 申請(qǐng)人:南京哈柏醫(yī)藥科技有限公司