專利名稱：一種抗炎化合物、其制備及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體涉及結(jié)構(gòu)式(I)的化合物及其抗炎用途。
背景技術(shù)：
Toll樣受體(Toll-like rec印tors，縮寫為“TLRs”)為一大類先天免疫類型識別分子，它們存在于各種細(xì)胞的表面。迄今已發(fā)現(xiàn)13種TLR，其中TLR1-TLR10見于人體細(xì)胞， 11種(TLR1-TLR7、TLR9和TLR11-TLR13)存在于老鼠細(xì)胞。這些受體及其相關(guān)通路的生物學(xué)功能主要包括檢測病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲的感染并激活其下游相關(guān)通路，誘導(dǎo)抗微生物因子和炎癥反應(yīng)因子的表達(dá)等。因此，TLRs在炎癥、免疫、病原體識別中都起著十分重要的作用，并與傳染病、腫瘤、心血管病、自身免疫性疾病、過敏等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年研究表明，TLRs —旦與其特異配體結(jié)合，就可激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)，導(dǎo)致NF- K B和MAPK的激活和免疫反應(yīng)基因的表達(dá)，TLRs不僅能激活免疫細(xì)胞，而且還能激活肝細(xì)胞等其它組織細(xì)胞。此外，TLRs家族可能通過識別宿主產(chǎn)物參與了炎癥反應(yīng)，故可抑制TLRs的藥物可能成為抗炎藥，也可能成為治療自體免疫疾病的藥物。由此可見，不斷加深對TLRs信號途徑的認(rèn)識是治療多種病理狀態(tài)的基礎(chǔ)，Toll樣受體及其通路調(diào)控便因此成為全球近10年最活躍的研究領(lǐng)域之一。隨著研究的深入，最終有望為一系列重大高發(fā)難治之癥(如病毒感染、 腫瘤、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病)的控制不斷帶來新的希望。炎癥(inflammation):是具有血管系統(tǒng)的活體組織對致炎因子所致的局部損害發(fā)生的以變質(zhì)、滲出、增生為基本病變的，以防御為主的綜合性反應(yīng)。病原微生物入侵機(jī)體時激活了天然免疫系統(tǒng)中模式識別受體介導(dǎo)的信號通路導(dǎo)致一系列致炎因子的產(chǎn)生，這些致炎因子可廣泛激活補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和激肽系統(tǒng)，導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征。常見的炎癥疾病有膿毒血癥、動脈粥樣硬化及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。其中，膿毒血癥是指由感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其病原體包括細(xì)菌、真菌、寄生蟲及病毒等。膿毒癥病情兇險，病死率高。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)資料估計(jì)，全世界每年大約1000人中就有3人發(fā)生膿毒癥和感染性休克，同時這一數(shù)字還以每年I. 5 % 8. O %的速度上升， 呈現(xiàn)不斷增長的趨勢。近年來，抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了長足的進(jìn)步，但病死率仍高達(dá)30% 70%。在膿毒血癥的發(fā)病進(jìn)程中，免疫級聯(lián)反應(yīng)下游產(chǎn)生的致炎因子起了關(guān)鍵作用。這些致炎因子可以引起血管滲漏、組織水腫、血管舒張、休克、多器官功能衰竭最終死亡(Netea et al. , 2003 ；Landry and Oliver, 2001)。因此，臨床上用于抗致炎因子的藥物在治療膿毒血癥上可能發(fā)揮獨(dú)特的治療效果。但是許多抗致炎因子的藥物在臨床前試驗(yàn)中卻無效(Fisher et al.，1994 ；Zeni et al.，1997 ；Abraham et al.，1998)。這其中的原因可能是許多抗致炎因子的藥物都是抗單個致炎因子的作用，而膿毒血癥的發(fā)病中卻是許多致炎因子共同協(xié)調(diào)發(fā)揮級聯(lián)反應(yīng)作用(Mazolewski et al. , 1999)。因此,研究與開發(fā)活性強(qiáng)、毒副作用小且能同時抑制多種致炎因子的新型抗炎藥物在治療膿毒血癥等炎癥疾病中具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的治療炎癥疾病功效，特別是治療膿毒血癥。本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物的制備方法，包括
3.一種治療炎癥疾病的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
4.權(quán)利要求I的化合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療炎癥疾病的藥物 的用途。
5.權(quán)利要求4的用途，其中炎癥疾病是膿毒血癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種抗炎化合物(I)及其制備方法和用途。藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物(I)對LPS引起的炎癥反應(yīng)有一定的抑制效果，因此可用于治療膿毒血癥及相關(guān)炎癥疾病。
文檔編號C07C217/58GK102603544SQ201210098669
公開日2012年7月25日 申請日期2012年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月6日
發(fā)明者侯亞義, 公偉, 劉賢欽, 宋玉仙, 楊柳, 竇環(huán), 譚仁祥 申請人:南京大學(xué)