專利名稱：頭孢米諾鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢米諾鈉的制備方法，屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢米諾鈉，其英文名稱為Cefminox Sodium,化學(xué)名稱為(6R,7S) -7-[⑶-2- (2-氨基-2-羧基乙?guī)€基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3- [ [ (I-甲基-1H-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉，一般以七水合物 結(jié)晶的形式存在，分子式=C16H2具NaO7S3 · 7H20，分子量667. 67，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種頭孢米諾鈉的制備方法，其特征在于，合成路線如下
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟⑴中式(V)的化合物為無水D-半胱氨酸、D-半胱氨酸鹽酸鹽或D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物。
3.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中所述甲醇鈉與式(V)結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為(2 8) I ;優(yōu)選的，所述步驟⑴中甲醇鈉與式(V)結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為(2 6) I。
4.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述式(V)結(jié)構(gòu)的化合物與式(III)結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為(I 3) 1，優(yōu)選的，所述式(V)結(jié)構(gòu)的化合物與式(III)結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為(I 2) I。
5.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中的反應(yīng)溫度為-10 10。。。
6.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，減壓濃縮的壓力為-O. 08 -O. IMPa0
7.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中的縮合反應(yīng)溫度為-15°C -5°C。
8.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中的分離，是指向縮合反應(yīng)結(jié)束后的溶液中加入低極性有機(jī)溶劑。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述低極性有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基異丁基酮、乙醇、異丙醇之一或者任意比的組合。
10.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將無水D-半胱氨酸、D-半胱氨酸鹽酸鹽或D-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物12 34g加入到200ml甲醇中，制得D-半胱氨酸-甲醇混懸液；然后，在-10 10°C的條件下，向D-半胱氨酸-甲醇混懸液中加入濃度為30wt%的甲醇鈉溶液40 200g，攪拌20min，制得含有D-半胱氨酸硫醇鈉的溶液； (2)將含有7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(l-甲基_1Η_四氮唑_5_基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(式(111))42 44g的乙酸乙酯溶液1L，于30°C、壓力為-O. 08 -O. IMPa的條件下，減壓濃縮至7 β -氯乙酰氨基-7 α-甲氧基_3-[(1_甲基-IH-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的濃度為500g/L，冷卻至10°C，力口入300ml甲醇，再降溫到-15°C -5°C，將乙酸乙酯置換為甲醇，制得含有7β-氯乙酰氨基-7 α -甲氧基-3-[(I-甲基-IH-四氮唑-5-基)硫甲基]_3_頭孢烯_4_羧酸的溶液； (3)保持溫度_15°C _5°C，將步驟(I)制得的含有D-半胱氨酸硫醇鈉的溶液加入到步驟⑵制得的含有7β-氯乙酰氨基-7 α-甲氧基_3-[ (I-甲基_1Η_四氮唑_5_基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的溶液中，進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入冰醋酸中和，然后加入乙酸乙酯，過濾，乙酸乙酯洗滌，得無水頭孢米諾鈉； (4)將步驟(3)制得的無水頭孢米諾鈉加入到100 150ml水中攪拌均勻，降溫至O 5°C,加入O. Ig頭孢米諾鈉七水合物的晶種,養(yǎng)晶，過濾,洗漆,抽干；所得產(chǎn)品在30°C的真空下干燥至水分18 20wt%,即得。全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢米諾鈉的制備方法，包括如下步驟(1)將式(V)結(jié)構(gòu)的化合物分散于特定的有機(jī)溶劑中，然后加入甲醇鈉；(2)將含有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物的乙酸乙酯溶液中的溶劑，通過減壓濃縮的方式，置換為特定的有機(jī)溶劑；(3)將含有式(IV)結(jié)構(gòu)化合物的溶液或混懸液與含有式(III)結(jié)構(gòu)化合物的溶液混合，經(jīng)縮合反應(yīng)，分離得到式(II)結(jié)構(gòu)的無水頭孢米諾鈉；(4)將無水頭孢米諾鈉在水存在的條件下轉(zhuǎn)型為頭孢米諾鈉七水合物結(jié)晶。相比傳統(tǒng)的水溶液中縮合反應(yīng)，本方法更有利于降低產(chǎn)品中的特定雜質(zhì)，提高產(chǎn)品純度和收率。
文檔編號C07D501/57GK102643295SQ20121012282
公開日2012年8月22日 申請日期2012年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月24日
發(fā)明者湯沸, 王勇進(jìn), 符淙淙, 許洪飛 申請人:齊魯安替(臨邑)制藥有限公司