專利名稱：L-酪氨酸類衍生物及其藥物組合物與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種衍生物及其制備方法，具體涉及L-酪氨酸類衍生物及其制備方法，屬于衍生物類藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是目前嚴重威脅人類健康和生命的疾病之一，尋找高效低毒的選擇性抗癌藥物已迫在眉睫。而侵襲與轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最顯著的生物特征，是導致癌癥患者臨床死 亡的主要原因。傳統(tǒng)的治療手段如放療、化療及外科手術(shù)主要針對原發(fā)腫瘤，但對轉(zhuǎn)移而形成繼發(fā)性腫瘤的治療效果欠佳。因此腫瘤轉(zhuǎn)移仍然是抗腫瘤治療所面臨的嚴峻挑戰(zhàn)?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是一類活性依賴于鋒離子的肽鏈內(nèi)切酶，在生理狀態(tài)下是一類維持細胞外基質(zhì)正常結(jié)構(gòu)和功能所必需的蛋白水解酶，負責正常的新陳代謝和重組。在很多病理過程，如關(guān)節(jié)炎、組織潰爛、惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中，MMPs也起到了重要作用。目前在哺乳動物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 MMPs家族的二十多個成員，其中，位于腫瘤細胞表面的MMP-2與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等關(guān)系尤為密切。腫瘤細胞浸潤基底膜的過程包括三個階段，即腫瘤細胞接近基底膜、分解局部蛋白、腫瘤細胞游走，從而使腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移成為可能。其中，細胞外基質(zhì)是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移必須突破的首要屏障。MMP-2在突破這個屏障過程中起了關(guān)鍵作用。所以，MMP-2是研究腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵酶，抑制該酶的活性就能有效地控制腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。這也使MMP-2成為抗腫瘤藥物研究的理想靶標。開發(fā)新型、高效、特異的MMP-2抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點之一。開發(fā)化學合成的小分子MMP抑制劑(MMPIs)始于上世紀80年代，尤其是近十年來，對MMPIs的研發(fā)更為迅速。合成的MMPIs按其結(jié)構(gòu)又可分為膠原類肽類、非肽類、四環(huán)素衍生物類、雙磷酸鹽類等。至今未見L-酪氨酸類MMP-2抑制劑的報道。該類抑制劑具有很好的創(chuàng)新性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供了 L-酪氨酸類衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進行具體描述。具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物
2.權(quán)利要求I所述通式I化合物，其中典型的化合物如下(S)-甲基2-苯甲酰氨基-3- (4-芐氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-對甲基苯甲酰氨基-3- (4-芐氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-乙酰氨基-3- (4-芐氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-甲烷磺酰氨基-3- (4-芐氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-對甲基苯磺酰氨基-3- (4-芐氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-苯甲酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-對甲基苯甲酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-乙酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-甲烷磺酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸酯；(S)-甲基2-對甲基苯磺酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸酯；(S)-2-苯甲酰氨基-3- (4-芐氧基苯基)丙酸；(S)-2-對甲基苯甲酰氨基-3- (4-芐氧基苯基)丙酸；(S) -2-乙酰氨基-3- (4-芐氧基苯基)丙酸；(S)-2-甲烷磺酰氨基-3- (4-芐氧基苯基)丙酸；(S)-2-對甲基苯磺酰氨基-3- (4-芐氧基苯基)丙酸；(S)-2-苯甲酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸；(S)-2-對甲基苯甲酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸；(S) -2-乙酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸；(S) -2-甲烷磺酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸；(S)-2-對甲基苯磺酰氨基-3- (4-苯乙氧基苯基)丙酸；(S)-N- (3- (4-芐氧基苯基)-1-羥氨基-I-氧雜丙基-2-yl)苯甲酰胺；(S)-N- (3- (4-芐氧基苯基)-1-羥氨基-I-氧雜丙基-2-yl)對甲基苯甲酰胺；(S)-N- (3- (4-芐氧基苯基)-1-羥氨基-I-氧雜丙基-2-yl)乙酰胺；(S)-N- (3- (4-芐氧基苯基)-1-羥氨基-I-氧雜丙基-2-yl)甲烷磺酰胺；(S)-N- (3- (4-芐氧基苯基)-1-羥氨基-I-氧雜丙基-2-yl)對甲基苯磺酰胺；(S)-N- (3- (4-苯乙氧基苯基)-1-羥氨基-I-氧雜丙基-2-yl)苯甲酰胺；(S)-N- (3- (4-苯乙氧基苯基)-1-羥氨基-I-氧雜丙基-2-yl)對甲基苯甲酰胺； (S)-N- (3- (4-苯乙氧基苯基)-1-羥氨基-I-氧雜丙基-2-yl)乙酰胺； (S)-N- (3- (4-苯乙氧基苯基)-1-羥氨基-I-氧雜丙基-2-yl)甲烷磺酰胺； (S)-N- (3- (4-苯乙氧基苯基)-1-羥氨基-I-氧雜丙基-2-yl)對甲基苯磺酰胺。
3.權(quán)利要求I所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中藥學上可接受的鹽系指通式I化合物與酸成鹽，包括無機酸和有機酸；與堿金屬成鹽。
4.權(quán)利要求3所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中可接受的鹽為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、甲胺、三乙胺、葡甲胺、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸或氨基酸。
5.一種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求I所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
7.權(quán)利要求I所述通式I化合物在制備抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物方面的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求I所述通式I化合物在制備抑制肝癌轉(zhuǎn)移藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物。特別是含有通式Ⅰ化合物作為有效成分，與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成藥用組合物，本發(fā)明的具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物主要用于治療腫瘤疾病，特別是具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移活性，因此，可以用來制備抑制肝癌轉(zhuǎn)移的藥物。
文檔編號C07C303/40GK102659617SQ20121012637
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月27日
發(fā)明者王潤玲, 程先超 申請人:天津醫(yī)科大學