專利名稱：2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制備方法及合成比拉斯汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及ー種2-(4-鹵こ基)苯基-2-甲基丙酸酯的制備方法及合成比拉斯汀的方法。
背景技術(shù)：
比拉斯汀(Bilastine)，為西班牙FAES制藥公司開(kāi)發(fā)的第2代組胺H1受體拮抗齊IJ，2010年歐盟批準(zhǔn)其用于治療變應(yīng)性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹。本品安全性良好，無(wú)常用抗組胺藥物存在的鎮(zhèn)靜作用及心臟毒性?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種合成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的方法，其特征在于，包括以下步驟 a、在溶劑中，2，2-二甲基苯乙酸酯與鹵乙酰鹵在催化劑作用下發(fā)生?；磻?yīng)，生成.2-(4-鹵乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯； b、2-(4-鹵乙?；?苯基-2-甲基丙酸酯進(jìn)行還原反應(yīng)，還原羰基生成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種合成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的方法，其特征在于，步驟a中所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷中的任一種；所述的鹵乙酰鹵為氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰氯或溴乙酰溴中的任一種；所述的催化劑為三氯化鋁，步驟a中所述的酰化反應(yīng)溫度為O 100°C，所述的酰化反應(yīng)時(shí)間為I .24小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種合成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的方法，其特征在于，b步驟中還原反應(yīng)采用基斯內(nèi)爾-沃爾夫-黃鳴龍還原反應(yīng),反應(yīng)體系溶劑為聚乙二醇，反應(yīng)溫度為100 200°C，反應(yīng)時(shí)間為I 8小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的一種合成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的方法，其特征在于，步驟a中所述的溶劑為二氯甲烷，所述的鹵乙酰鹵為氯乙酰氯，所述的?；瘻囟葹?°C，所述的?；磻?yīng)時(shí)間為3小時(shí)；步驟b中所述的還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為.1800C ;反應(yīng)時(shí)間為為3小時(shí)。
5.一種合成比拉斯汀的方法，其特征在于，其包括如下步驟 a、在溶劑中，2，2-二甲基苯乙酸酯與鹵乙酰鹵在催化劑作用下發(fā)生酰化反應(yīng)，生成.2-(4-鹵乙?；?苯基-2-甲基丙酸酯； b、2-(4-鹵乙?；?苯基-2-甲基丙酸酯進(jìn)行還原反應(yīng)，還原羰基生成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯； C、堿存在下，2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯與I-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑發(fā)生縮合反應(yīng)得到酯化的比拉斯汀； d、在溶劑中，酯化的比拉斯汀在催化劑作用下發(fā)生酯水解反應(yīng)，生成比拉斯汀。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種合成比拉斯汀的方法，其特征在于，步驟a中所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷中的任一種；所述的鹵乙酰鹵為氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰氯或溴乙酰溴中的任一種；所述的催化劑為三氯化鋁，步驟a中所述的?；磻?yīng)溫度為0 100°C，所述的?；磻?yīng)時(shí)間為I 24小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種合成比拉斯汀的方法，其特征在于，b步驟中還原反應(yīng)采用基斯內(nèi)爾-沃爾夫-黃鳴龍還原反應(yīng)，反應(yīng)體系溶劑為聚乙二醇，反應(yīng)溫度為100 .200°C，反應(yīng)時(shí)間為I 8小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種合成比拉斯汀的方法，其特征在于，步驟c中所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶或N，N- 二異丙基乙胺中的任一種，縮合反應(yīng)溫度為0 100°C，反應(yīng)時(shí)間為I 24小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種合成比拉斯汀的方法，其特征在于，步驟d中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、水或丙酮中的一種或多種的組合；所述的催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉或碳酸鉀中的任一種，反應(yīng)溫度為0 100°C，反應(yīng)時(shí)間為I 24小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求5 9任一項(xiàng)所述的ー種合成比拉斯汀的方法，其特征在于，步驟a中所述的溶劑為ニ氯甲烷，所述的鹵こ酰鹵為氯こ酰氯，所述的?；瘻囟葹?°C，所述的?；磻?yīng)時(shí)間為3小時(shí)；步驟b中所述的還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為180°C ;反應(yīng)時(shí)間為為3小時(shí)； 步驟c中所述的堿為碳酸鈉,縮合反應(yīng)溫度為80°C;反應(yīng)時(shí)間為16小時(shí)；步驟d中所述的催化劑為氫氧化鋰，反應(yīng)溫度為70°C,反應(yīng)時(shí)間為16小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯的制備方法及合成比拉斯汀的方法，2,2-二甲基苯乙酸酯與鹵乙酰鹵在催化劑作用下發(fā)生?；磻?yīng)，生成2-(4-鹵乙?；?苯基-2-甲基丙酸酯；然后2-(4-鹵乙酰基)苯基-2-甲基丙酸酯發(fā)生基斯內(nèi)爾-沃爾夫-黃鳴龍發(fā)生還原反應(yīng)，還原羰基生成2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯。然后以該2-(4-鹵乙基)苯基-2-甲基丙酸酯為中間體與1-乙氧乙基-2-吡啶-4-基苯并咪唑發(fā)生縮合反應(yīng)得到酯化的比拉斯?。蝗缓笏?，生成比拉斯汀。發(fā)明所提供的比拉斯汀的合成新方法原料易得，操作簡(jiǎn)單，成本較低，環(huán)境友好，完全適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102675101SQ20121015070
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月16日
發(fā)明者劉為峰, 李科, 王倩, 王蕾 申請(qǐng)人:王蕾