專利名稱：苯并咪唑胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及ー類新的有機(jī)化合物，還涉及該化合物的制備方法及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
氟康唑具有抗菌能力強(qiáng)、肝毒性小、ロ服吸收好、生物利用度高、組織分布廣等優(yōu)點(diǎn)，是第一個(gè)被世界衛(wèi)生組織指定的治療全身性真菌感染的首選藥物，至今在臨床用藥中具有不可替代的作用。然而由于氟康唑的廣泛使用導(dǎo)致其多藥耐藥性頻發(fā)，而且其對非白色念珠菌如煙曲霉菌等的治療效果不明顯、抗菌譜窄，還存在水溶性較差導(dǎo)致給藥方式受限等問題，國內(nèi)外眾多研究者均致力于對氟康唑作進(jìn)ー步開發(fā)。目前，較多具有良好抗真 菌活性的氟康唑類似物已被開發(fā)出來，如雷夫康唑(Ravuconazole)、阿巴康唑、艾莎康唑(Isavuconazole)等。目前對氟康唑的開發(fā)主要集中在以下三個(gè)方面一是氟康唑前藥研究，致カ于增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，延長作用時(shí)間，改善藥物的相溶性，增強(qiáng)吸收，提高生物 利用度；ニ是在保留氟康唑的ー個(gè)三唑環(huán)、2，4-ニ氟苯基和醇羥基的基礎(chǔ)上，對另ー側(cè)鏈進(jìn)行改造，期望得到能與真菌羊毛留醇14 α-去甲基化酶活性位點(diǎn)高效結(jié)合的衍生物；三是設(shè)計(jì)合成分子基本骨架與氟康唑類似的化合物，期望得到比氟康唑更有優(yōu)勢的新結(jié)構(gòu)抗真菌藥物。氮唑類化合物結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)雜原子，易在生物體內(nèi)產(chǎn)生多種非共價(jià)鍵相互作用(如氫鍵、”-η相互作用等)或與金屬離子(如Zn2+、Fe2+等)配位，進(jìn)而抑制生物體內(nèi)酶的活性，被廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域。近年研究發(fā)現(xiàn)，將ー些氮雜環(huán)如咪唑、苯并咪唑、噁唑、苯并噁唑、噻唑等引入藥物分子中，可以獲得具有新型結(jié)構(gòu)的活性分子。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一類結(jié)構(gòu)新穎的苯并咪唑叔胺氟康唑類似物，其制備方法以及這些化合物在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。經(jīng)過大量研究，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案I.通式I-V所示的苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.通式I-V所示的苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽，其特征在于，R1和R2獨(dú)立地為 2_ 氣、3_ 氣、4_ 氣、2, 3_ 二氣、2,4_ 二氣、3,4- 二氣、3, 5- 二氣、2-氣、3-氣、4-氣、2,3_ 二氣、2,4_ 二氣、3,4_ 二氣、3, 5_ 二氣、4_ 鵬、4_ 硝基、3_ 二氣甲基、3, 5- 二( 二氣甲基)或4-甲基；R3為氫；R4為甲基或乙酰基；R為I 4個(gè)碳的烷基或苯基；n為I至16的正整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽，其特征在于，R1為2-氟、4_氣、2,4_ 二氣、4_氣、2,4_ 二氣、4_鵬、3- 二氣甲基、3, 5- 二( 二氣甲基)或4-甲基；R2為4_氣、2,4_ 二氣、2_氣、3_氣、4_氣、2, 3_ 二氣、2,4- 二氣、3,4- 二氣或4-硝基；R3為氧；R4為4-甲基或3-乙酰基；R為2 4個(gè)碳的烷基或苯基；n為I至16的正整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽，其特征在于，為下述化合物中的任一種及其可藥用鹽 化合物I-I :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-2-氟苯胺； 化合物1-2 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-3-三氟甲基苯胺； 化合物1-3 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-氟苯胺； 化合物1-4 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-氯苯胺； 化合物1-5 N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-碘苯胺； 化合物1-6 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-甲基苯胺； 化合物1-7 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)_2，4-二氟苯胺； 化合物1-8 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)_2，4-二氯苯胺； 化合物1-9 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-3，5-二(三氟甲基)苯胺； 化合物II-I :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(3，4-二氯苯基)-2-氟苯胺；化合物II-2 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氯苯基)-3-三氟甲基苯胺； 化合物II-3 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氯苯基)-4-氟苯胺； 化合物II-4 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2-氯苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-5 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(3-氯苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-6 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-氯苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-7 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-硝基苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-8 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氟苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-9 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氯苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-IO :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(3，4-二氯苯基)-4-甲基苯胺； 化合物II-Il :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氯苯基)-2，4-二氟苯胺； 化合物11-12 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氟苯基)-2，4-二氯苯胺； 化合物11-13 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-3，5-二(三氟甲基) 苯胺； 化合物11-14 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氟苯基)-3，5-二(三氟甲基)苯胺； 化合物11-15 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(2，4-二氯苯基)-3，5-二(三氟甲基)苯胺； 化合物III-I :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-丙基-4-甲基苯胺； 化合物III-2 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-己基-4-甲基苯胺； 化合物III-3 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-辛基-4-甲基苯胺； 化合物III-4 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-癸基-4-甲基苯胺； 化合物III-5 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-十二烷基-4-甲基苯胺； 化合物III-6 :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-十八烷基-4-甲基苯胺； 化合物IV-I :N-((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-(9H-咔唑-9-基)丁基)_2_氟苯胺； 化合物IV-2 :N-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-(4-((9H-咔唑-9-基)甲基)芐基-4-甲基苯胺； 化合物V-I :7-(4-(((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)(4-氟苯基)胺基)己氧基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮； 化合物V-2 :7-(4-(((IH-苯并咪唑-2-基)甲基)(4-甲苯基)胺基)甲基)-3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)所述的苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽，其特征在于，所述可藥用鹽為鹽酸鹽、硝酸鹽或醋酸鹽。
6.權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于， a.通式I所示苯并咪唑胺類化合物的制備將2-氯甲基-IH-苯并咪唑與通式VII所示化合物在有機(jī)溶劑中控溫75 90°C攪拌反應(yīng)，再在攪拌條件下加入堿試劑，控溫10 60°C攪拌反應(yīng)，即制得通式I所示苯并咪唑胺類化合物；所述有機(jī)溶劑為乙醇、甲苯和苯中的任一種或多種混合；所述堿試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫化鈉和金屬鈉中的任一種或多種混合； b.通式II V所示苯并咪唑胺類化合物的制備將通式I所示苯并咪唑胺類化合物與通式VIII、IX、X或XI所示化合物在有機(jī)溶劑中控溫50 70°C攪拌反應(yīng)，待體系呈酸性后，加入堿試劑，控溫50 70°C攪拌反應(yīng)，即制得通式II、III、IV或V所示苯并咪唑胺類化合物；所述有機(jī)溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的任一種或多種混合；所述堿試劑為碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鉀、氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鈉和氫化鋁鋰中的任一種或多種混合； c.通式II V所示苯并咪唑胺類化合物的可藥用鹽的制備將通式II V所示苯并咪唑胺類化合物溶于乙醇、乙醚、四氫呋喃和三氯甲烷中的任一種或多種混合中，在攪拌條件下加入鹽酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，攪拌反應(yīng)至無沉淀生成，即制得通式II V所示苯并咪唑胺類化合物的鹽酸鹽、硝酸鹽或醋酸鹽；或者，將通式II V所示苯并咪唑胺類化合物溶于氯仿、丙酮、甲醇和乙腈中的任一種或多種混合中，室溫?cái)嚢瑁偌尤脒^量的鹽酸水溶液、硝酸水溶液或醋酸水溶液，控溫0 50°C攪拌反應(yīng)，即制得通式II V所示苯并咪唑胺類化合物的鹽酸鹽、硝酸鹽或醋酸鹽；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于， a.通式I所示苯并咪唑胺類化合物的制備所述有機(jī)溶劑為乙醇；所述堿試劑為碳酸鉀或碳酸鈉；所述2-氯甲基-IH-苯并咪唑苯胺或取代苯胺堿試劑的摩爾比為I I. 0 I. 5 I. 2 I. 4 ; b.通式II V所示苯并咪唑胺類化合物的制備所述有機(jī)溶劑為乙腈；所述堿試劑為碳酸鉀或碳酸鈉；所述通式I所示苯并咪唑胺類化合物通式viii、ix、x或Xi所示化合物堿試劑的摩爾比為I : 1.0 I. 5 I. 2 I. 4。
8.權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽在制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、藤黃微球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌和變形桿菌中的任一種或多種；所述真菌為白色念珠菌和/或假絲酵母菌。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式I-V所示的苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽；還公開了該類化合物的制備方法，將2-氯甲基-1H-苯并咪唑與通式VII所示化合物在有機(jī)溶劑中控溫75～90℃攪拌反應(yīng)，再在攪拌條件下加入堿試劑，控溫10～60℃攪拌反應(yīng)，即制得通式I所示苯并咪唑胺類化合物；將通式I所示苯并咪唑胺類化合物與通式VIII、IX、X或XI所示化合物在有機(jī)溶劑中控溫50～70℃攪拌反應(yīng)，待體系呈酸性后，加入堿試劑，控溫50～70℃攪拌反應(yīng)，即制得通式II、III、IV或V所示苯并咪唑胺類化合物；本發(fā)明的苯并咪唑胺類化合物及其可藥用鹽對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物。
文檔編號C07D403/12GK102659687SQ20121015199
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月16日
發(fā)明者周成合, 張慧珍 申請人:西南大學(xué)