專利名稱:頭孢曲松鈉晶體的制備方法及頭孢曲松鈉水溶液濁度的評價方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及頭孢曲松鈉的制備以及評價領(lǐng)域,具體涉及一種頭孢曲松鈉晶體的制備方法和其水溶液濁度的評價方法。
背景技術(shù):
頭孢曲松鈉,又稱頭孢三嗪。是瑞士 Roche公司在20世紀80年代推出的半合成第三代頭孢菌素,對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和陰性菌都有強大的抗菌活性,抗菌譜包括綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感嗜血桿菌、產(chǎn)氣腸細菌、變形桿菌屬、雙球菌屬及金葡菌等,對
內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭孢曲松鈉為國家基本藥物,臨床主要用于敏感菌感染所致的腦膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染、腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染,淋病、肝膽感染、外科創(chuàng)傷、敗血癥及生殖系統(tǒng)感染等,目前已作為治療淋病的一線藥物。臨床使用的劑型是注射劑,即注射用頭孢曲松鈉。截至2009年10月,全國共有頭孢曲松鈉原料藥生產(chǎn)企業(yè)36家,獲得批準文號36個;注射用頭孢曲松鈉生產(chǎn)企業(yè)110家,獲得各種規(guī)格批準文號341個。據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計顯示,抗感染藥物不良事件報告比例接近總體報告的50%,其中頭孢曲松鈉不良事件的報告總數(shù)、嚴重病例報告數(shù)量在抗感染藥物中均占較高比例,死亡病例報告數(shù)量位居抗感染藥物首位。截止2007年6月30日,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中共有不良反應(yīng)/事件報告80余萬份,抗感染藥物不良反應(yīng)/事件報告約占50 %,其中有關(guān)頭孢曲松鈉的病例報告為26000余份,占整體報告數(shù)量的比例接近3%,其中嚴重病例報告1173例(含死亡病例80例)。頭孢類粉針特別是注射用頭孢曲松鈉放置后水溶液濁度變化迅速的問題,一直是困擾國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的一大難題,同時也是影響其產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的重要問題之一。大量文獻資料表明,頭孢曲松鈉過敏反應(yīng)的發(fā)生率與其水溶液的濁度呈正相關(guān),即水溶液濁度越大的樣品,過敏反應(yīng)越容易發(fā)生。本發(fā)明人的研究結(jié)果進一步證明將藥用丁基膠塞中的抗氧劑2,6_叔丁基-4-甲基-苯酚(BHT)釋放到樣品中,與頭孢曲松鈉的水溶液濁度存在一定的相關(guān)性,即水溶液變 化的主要原因之一是樣品與抗氧劑BHT發(fā)生了相互作用?,F(xiàn)有的頭孢曲松鈉的制備工藝多是通過7-ACT與AE-活性酯進行縮合反應(yīng)得到頭孢曲松,然后再成鹽得到。中國專利CN 1634933A公開了一種頭孢曲松鈉的制備工藝,在頭孢曲松鈉的粗品水溶液中加入不溶于水的溶劑析出晶體,但需要加入少量的頭孢曲松鈉粉末作為晶種,而且對于得到的頭孢曲松鈉晶體沒有進一步劃分其晶型,因此得到的晶體可能存在多種晶體亞型,各種亞型的性質(zhì)可能有所不同,實際生產(chǎn)過程中難以控制。
發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有頭孢曲松鈉晶體的制備工藝中晶型不確定、導致質(zhì)量和穩(wěn)定性不可控的缺陷,本發(fā)明的一個目的是提供一種頭孢曲松鈉晶體的制備方法,可以得到確定晶型的晶體。本發(fā)明的另一個目的是提供一種頭孢曲松鈉水溶液濁度的評價方法,通過確定頭孢曲松鈉的晶型來評價其水溶液濁度。本發(fā)明提供的頭孢曲松鈉晶體制備方法,包括以下步驟(I)取頭孢曲松鈉粗品的水溶液,攪拌下向其中緩慢加入有機溶劑,出現(xiàn)渾濁時停止攪拌,靜置10 40分鐘;(2)攪拌下繼續(xù)加入有機溶劑,直至形成的晶體量不再增加為止;(3)將步驟⑵得到的晶體過濾,濾餅用無水乙醇水=3 5 I的混合溶劑洗滌至中性,再用無水乙醇洗滌I 3次,35°C以下常壓干燥即得。上述制備方法的步驟(2)中,為保證結(jié)晶完全,需加入大量的有機溶劑,過量的有 機溶劑不會對結(jié)晶晶型產(chǎn)生影響,但是考慮到制備成本的經(jīng)濟性,通常在加入到晶體的量不再繼續(xù)增加時即可。所述制備方法中,靜置的步驟至關(guān)重要,其作用為控制晶體析出時的環(huán)境,給予充分的時間供晶體形成以及養(yǎng)晶,防止因外力作用破壞剛剛形成的晶體,以便獲得形態(tài)最好的晶型。所述步驟⑴的過程中控制水溶液的溫度為10 20°C。所述有機溶劑為無水乙醇、丙酮、乙酸乙酯或異丙醇。所述頭孢曲松鈉粗品水溶液的制備方法為取頭孢曲松鈉原料配制成水溶液,溫度控制在5 20°C,向所述水溶液中加入異辛酸鈉,攪拌溶液至澄清后,調(diào)節(jié)溶液的pH值為6. 9 8. 1,繼續(xù)攪拌20 40分鐘即得。所述的頭孢曲松鈉原料是指所有現(xiàn)有的提純或未提純的頭孢曲松鈉,通常為7-ACT與AE-活性酯在堿性縮合劑作用下形成。頭孢曲松鈉原料在水溶液中解離,再加入異辛酸鈉,攪拌、調(diào)節(jié)pH值,使其重新成鹽。PH值可以采用常見的無機稀酸來調(diào)節(jié),如稀鹽酸等,pH值需嚴格進行控制,以保證成鹽的完全,繼而保證晶體的形成以及晶型的控制。按摩爾比所述異辛酸鈉頭孢曲松鈉原料=3 8 I。 所述頭孢曲松鈉原料的水溶液的濃度按質(zhì)量百分比為8 25 %。為驗證制備的頭孢曲松鈉晶型是否和藥用丁基膠塞具有較好相容性,從而考察其水溶液濁度(澄清度),本發(fā)明建立了一種頭孢曲松鈉水溶液濁度的快速評價方法。所述頭孢曲松鈉水溶液濁度的評價方法,包括以下步驟(I)采集市面上已有頭孢曲松鈉晶體的粉末X-射線衍射圖譜;(2)通過聚類分析法對所得的衍射圖譜進行類群劃分,將頭孢曲松鈉的晶型劃分為三種亞型;(3)將三種亞型的頭孢曲松鈉分別與藥用丁基膠塞進行相容性加速實驗,建立不同亞型與水溶液濁度的相互關(guān)系;(4)對待評價的頭孢曲松鈉樣品進行粉末X-射線衍射實驗,根據(jù)衍射圖譜按照步驟(2)確定其亞型,從而評價其水溶液濁度。所述步驟(2)中根據(jù)衍射特征參數(shù)對所得的衍射圖譜進行類群劃分,所述衍射特征參數(shù)為峰位和相對峰強。
按照上述評價方法進行評價,采用本發(fā)明制備方法制得的頭孢曲松鈉得到的都是同一亞型的晶體,且該亞型和藥用丁基膠塞的相容性最好,隨放置時間的延長水溶液濁度的變化最小,穩(wěn)定性最好,引起過敏反應(yīng)的幾率最小。本發(fā)明提供的制備方法嚴格控制了結(jié)晶的工藝條件,省去了加入晶種的步驟,降低了成本,重現(xiàn)性好,多個生產(chǎn)批次得到的頭孢曲松鈉均為同一亞型的晶體,實現(xiàn)了對頭孢曲松鈉晶型的準確控制,可以制備水溶液澄清度更好、過敏反應(yīng)發(fā)生率更低的頭孢曲松鈉。而且所述制備方法條件溫和、工藝簡單,收率較高。本發(fā)明提供的評價方法,采用了粉末X-射線衍射技術(shù)以及掃描電鏡技術(shù),結(jié)合統(tǒng)計學方法建立了評價頭孢曲松鈉晶型的方法,首次明確了頭孢曲松鈉晶型的三種亞型,并建立了亞型與水溶液濁度之間的相互關(guān)系,為快速評價頭孢曲松鈉樣品的晶型和水溶液濁度提供了可能。所述評價方法還可以指導頭孢曲松鈉制備工藝的改進,具有巨大的實用價值。
圖1是三種不同亞型的頭孢曲松鈉的粉末X-射線衍射圖譜對比圖;圖2a_c是三種不同亞型的頭孢曲松鈉的掃描電鏡圖片;圖3是實施例1所得頭孢曲松鈉的粉末X-射線衍射圖譜;圖4是實施例1所得頭孢曲松鈉的掃描電鏡圖片。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明,但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1取頭孢曲松鈉原料(7-ACT與AE-活性酯的縮合產(chǎn)物鈉鹽,未經(jīng)進一步提純)配制成水溶液,其中頭孢曲松鈉原料為5g、去離子水40ml。將水溶液溫度控制在13°C左右,然后向水溶液中加入異辛酸鈉4. lg,攪拌溶液至澄清后,加入IOwt %的稀鹽酸調(diào)整溶液的pH值為7. 00,繼續(xù)攪拌30分鐘得到頭孢曲松鈉粗品水溶液。取上述頭孢曲松鈉粗品水溶液,攪拌下向其中緩慢加入無水乙醇,剛剛出現(xiàn)渾濁時即停止攪拌,靜置25分鐘;然后緩慢加入剩余的無水乙醇,直至形成大量晶體,無水乙醇的總量約為150ml。將所得晶體過濾,濾餅用無水乙醇水=4 :1的混合溶劑洗滌至中性,再用無水乙醇洗滌一遍,35°C以下常壓干燥即得。得到的頭孢曲松鈉為4. Sg,產(chǎn)率96%。實施例2取頭孢曲松鈉原料(7-ACT與AE-活性酯的縮合產(chǎn)物鈉鹽,未經(jīng)進一步提純)配制成水溶液,其中頭孢曲松鈉原料為5g、去離子水15ml。將水溶液溫度控制在15°C左右,然后向水溶液中加入異辛酸鈉10. 0g,攪拌溶液至澄清后,加入10wt%的稀鹽酸調(diào)整溶液的pH值為8. 04,繼續(xù)攪拌25分鐘得到頭孢曲松鈉粗品水溶液。取上述頭孢曲松鈉粗品水溶液,攪拌下向其中緩慢加入丙酮,剛剛出現(xiàn)渾濁時即停止攪拌,靜置30分鐘;然后緩慢加入剩余的丙酮,直至形成大量晶體,丙酮的總量約為180ml ο
將所得晶體過濾,濾餅用無水乙醇水=4 I的混合溶劑洗滌至中性,再用無水乙醇洗滌一遍,35°C以下常壓干燥即得。得到的頭孢曲松鈉為4. 9g,產(chǎn)率98%。實施例3采用粉末X-射線衍射技術(shù)結(jié)合聚類分析方法,對市面上現(xiàn)有的160余批注射用頭孢曲松鈉樣品進行了分類。粉末X-射線衍射實驗條件如下儀器日本理學 (Rigaku)公司D/max-2200型粉末Χ-ray衍射儀。參數(shù)設(shè)置X_ray:CuKal 革巴;電壓 40KV ;電流 40mA。狹縫寬度ldeg、ldeg、0. 15mm。掃描速度4deg/min。掃描范圍(2 Θ ) :2 50deg。分析軟件RINT 2000Series軟件。積分條件峰寬O. 05 ;最小峰高100。樣品制備取注射用頭孢曲松鈉樣品,采用玻璃板正壓法壓片。對粉末X-射線衍射實驗得到的160余批實驗樣品的譜圖用隨機RISM.Qualitative Analysis軟件進行分析,得到22強峰的平均衍射峰位(2 Θ )及各樣品譜圖中與之相對應(yīng)的相對衍射峰強度(以譜圖中的最強衍射峰作為基峰)。運用SPSS軟件提供的系統(tǒng)聚類法對樣品進行分類,結(jié)果見表I。表I注射用頭孢曲松鈉各個亞型樣品的22強峰特征峰位及相對強度表
權(quán)利要求
1.一種頭孢曲松鈉晶體的制備方法,其特征在于,包括以下步驟(1)取頭孢曲松鈉粗品的水溶液,攪拌下向其中緩慢加入有機溶劑,出現(xiàn)渾濁時停止攪拌,靜置10 40分鐘;(2)攪拌下繼續(xù)加入有機溶劑,直至形成的晶體量不再增加為止;(3)將步驟(2)得到的晶體過濾,濾餅用無水乙醇水=3 5 I的混合溶劑洗滌至中性,再用無水乙醇洗滌I 3次,35°C以下常壓干燥即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述步驟(I)的過程中控制水溶液的溫度為10 20°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,所述有機溶劑為無水乙醇、丙酮、乙酸乙酯或異丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法,其特征在于,所述頭孢曲松鈉粗品水溶液的制備方法為取頭孢曲松鈉原料配制成水溶液,溫度控制在5 20°C,向所述水溶液中加入異辛酸鈉,攪拌溶液至澄清后,調(diào)節(jié)溶液的PH值為6. 9 8. 1,繼續(xù)攪拌20 40分鐘即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法,其特征在于,按摩爾比所述異辛酸鈉頭孢曲松鈉原料=3 8 I。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法,其特征在于,所述頭孢曲松鈉原料水溶液的濃度按質(zhì)量百分比為8 25%。
7.一種頭孢曲松鈉水溶液濁度的評價方法,其特征在于,包括以下步驟(1)采集市面上已有頭孢曲松鈉晶體的粉末X-射線衍射圖譜;(2)通過聚類分析法對所得的衍射圖譜進行類群劃分,將頭孢曲松鈉的晶型劃分為三種亞型;(3)將三種亞型的頭孢曲松鈉分別與藥用丁基膠塞進行相容性加速實驗,建立不同亞型與水溶液濁度的相互關(guān)系;(4)對待評價的頭孢曲松鈉樣品進行粉末X-射線衍射實驗,根據(jù)衍射圖譜按照步驟(2)確定其亞型,從而評價其水溶液濁度。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的評價方法,其特征在于,所述步驟(2)中根據(jù)衍射特征參數(shù)對所得的衍射圖譜進行類群劃分,所述衍射特征參數(shù)為峰位和相對峰強。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢曲松鈉晶體的制備方法,得到的頭孢曲松鈉為同一亞型的晶體,而且該亞型的晶體在所有晶體中水溶液的澄清度最好、過敏反應(yīng)發(fā)生率最低,安全性最高。本發(fā)明制備方法工藝簡單、重現(xiàn)性好。本發(fā)明還涉及一種頭孢曲松鈉水溶液濁度的評價方法,采用了粉末X-射線衍射技術(shù)以及掃描電鏡技術(shù),結(jié)合統(tǒng)計學方法建立了評價頭孢曲松鈉晶型的方法,首次明確了頭孢曲松鈉晶型的三種亞型,并建立了亞型與水溶液濁度之間的關(guān)系,為快速評價頭孢曲松鈉樣品的晶型和水溶液濁度提供了可能,具有巨大的實用價值。
文檔編號C07D501/36GK102993215SQ201210152250
公開日2013年3月27日 申請日期2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月16日
發(fā)明者胡昌勤, 薛晶, 賈燕花, 楊磊, 馬志華 申請人:悅康藥業(yè)集團有限公司, 中國食品藥品檢定研究院