專利名稱：一種新的α-酮纈氨酸鈣的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物合成的技術領域，具體涉及a-酮纈氨酸鈣的化學合成制備方法。
背景技術：
a -酮纟顏氨酸I丐，英文名a-Ketovaline Calcium,化學名稱3_甲基_2_氧-丁酸鈣，CAS :51828-94-5。a -酮纈氨酸鈣是復方a -酮酸片(開同)的主要成分之一。a-酮酸及其衍生物在食品、日化和醫(yī)藥等方面顯示出了日益廣闊的應用前景。在食品應用上，可作為運動營養(yǎng)飲料的成分；在功能型護膚化妝品中，能起到很好的保濕、防皺、防縮、抗老化和抗過敏作用。在醫(yī)療應用上，復方a-酮酸片可治療因慢性腎功能不全而造成的損害，并可作為治療尿毒癥的特效藥。腎功能衰竭患者服用復方a-酮酸片，并配合低蛋白飲食，可減輕腎小球的高濾過，保護腎單位，對輕、中度慢性腎功能衰竭患者，可減輕癥狀，延緩病情進展；對重度慢性腎功能衰竭患者，則可以改善其營養(yǎng)不良狀況，是相應的氨基酸的替代品。據文獻報道，a-酮纈氨酸鈣的合成主要有以下幾種方法路線I (HelveticaChimica Acta, 1982，65 (7) : 2024-2028.)采用格式試劑與草酸二乙酯反應，然后將酯成鈣鹽，該方法收率較高，但反應條件苛刻，需無水、高純度氮(氬)氣氛和低溫條件，特別是較低的溫度，在工業(yè)條件下較難控制。路線2 (JP54103824A和CN101514154)采用海因與丙酮反應生成亞異丙基海因，亞異丙基海因再經過水解、成鹽得到產品，該路線采用海因、丙酮，氯化鈣等為原料，原料簡單比較適合工業(yè)化，但應該考慮水解時分解產生的大量氨氣和碳酸根造成的環(huán)境污染。路線3腈醇為原料(Synthesis, 1971，(10) : 538-539.)，經 過反應，轉化為a -羥基-N-叔丁基酰胺，再氧化成酮胺，接著水解，最后成鹽得到目標產物。路線4 (Tetrahedron Letters, 1978，48:4809-4810.)用相應的酮和有機鋰試劑進行加成-消去反應，生成相應的酮酸酯，再經水解一皂成鹽得到目標產物。路線3、路線4原料昂貴、毒性大、污染嚴重、反應步驟多、成本高，因此不適合工業(yè)化生產。本發(fā)明參考已有文獻(Agricultural Biology and Chemistry, 1987, 51(1) :289-290.和 Synthesis,1991:289-291.以及JP59164749)的相關論述及機理的描述，發(fā)明了一種更高收率，更低成本的制備a-酮纈氨酸鈣的方法。本發(fā)明反應機理為在甲醇鈉甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速發(fā)生酯交換生成草酸二甲酯，異丁醛滴入后，在甲醇鈉的作用下自身發(fā)生羥醛縮合，然后在甲醇鈉催化作用下，又與草酸二甲酯發(fā)生酯交換，迅速脫去一份甲酸甲酯后生成環(huán)內酯，然后在堿水的作用下開環(huán)，生成a-酮纈氨酸鈉鹽，然后酸化，萃取，洗滌，調PH，成鹽，精制得a-酮纈氨酸鈣。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種新的制備a -酮纈氨酸鈣的方法，可以解決現有技術存在的不足。
為實現本發(fā)明的目的，這種a-酮纈氨酸鈣的制備方法，其特征在于它包括以下步驟a.在金屬醇鹽的醇溶液中，加入草酸二烷基酯，控制溫度在一 1(T50度，保溫
0.2^2. 0 小時；b.保溫完畢，加入異丁醛，控制溫度在一 20 40度，保溫0. 2 2. 0小時；c.保溫完畢，加入堿液，控制溫度在一 2(T60度，保溫0. 5^10小時；
d.保溫結束后，加入酸，加入有機溶劑卒取；e.合并有機相，加入堿調pH4 8，分層，有機相再加水調pH4 8，合并水相。水相加入堿調pH6 10，加入氯化鈣水溶液成鈣鹽，保溫f 3小時，降溫離心，得a -酮纈氨酸鈣粗品;f.將a -酮纈氨酸鈣粗品溶于5 15倍重量的純化水中，再加入(Tl. 8倍純化水重量的有機溶劑，精制，得到a -酮纈氨酸鈣精制品。所述a步驟中的金屬醇鹽采用甲醇鈉，乙醇鈉，異丙醇鈉，叔丁醇鈉，異戊醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀，異丙醇鉀，叔丁醇鉀，異戊醇鉀，選取其中任意一種。所述步驟a中的醇溶液選自甲醇，乙醇，異丙醇。選取其中任意一種。所述步驟a中的草酸二烷基酯選自草酸二乙酯，草酸二甲酯。選取其中任意一種。所述步驟a中的金屬醇鹽與草酸二烷基酯的摩爾比為0. 7^1. 6。所述步驟b中的異丁醛與草酸二乙酯的摩爾比為0. 6^1. 6。所述步驟c中的堿液為氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液。選取其中任意一種。堿液與草酸二乙酯的摩爾比0. 2^2. O。所述步驟d中的有機溶劑選自酯類溶劑，如乙酸乙酯，乙酸甲酯、乙酸丙酯；酮類溶劑甲基異丁酮，環(huán)己酮；醚類溶劑如甲基叔丁基醚，乙醚，環(huán)氧丙烷，異丙醚；鹵代烴二氯甲烷，氯仿，四氯化碳。選取其中任意一種；步驟d中的酸為鹽酸、硫酸、醋酸、甲酸，選取其中任意一種。所述步驟e中的堿選自三乙胺，二乙醇胺，吡啶，氨水，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉。選取其中任意一種。步驟e中的氯化鈣與草酸二乙酯的摩爾比0. 2 1. 2。所述步驟f中所述的精制用純化水與a -酮纈氨酸鈣粗品的重量比為5. (T15倍。所述步驟f中的精制用有機溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，丙酮，四氫呋喃。選取其中任意一種。所述步驟f中的精制用有機溶劑與純化水的重量比為(Tl. 8倍。本發(fā)明反應機理在甲醇鈉甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速發(fā)生酯交換生成草酸二甲酯，異丁醛滴入后，在甲醇鈉的作用下自身發(fā)生羥醛縮合，然后在甲醇鈉催化作用下，又與草酸二甲酯發(fā)生酯交換，迅速脫去一份甲酸甲酯后生成環(huán)內酯，然后在堿水的作用下開環(huán)，生成a-酮纈氨酸鈉鹽，然后酸化，萃取，洗滌，調PH，成鹽，精制得a-酮纈氨酸鈣。其化學反應方程式為
權利要求
1.ー種α-酮纈氨酸鈣的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 a.在金屬醇鹽的醇溶液中，加入草酸ニ烷基酯，控制溫度在一1(T50°C，保溫O. 2 2. O小時； b.加入異丁醛，控制溫度在一20 40で，保溫O. 2 2. O小時； c.加入堿液，控制溫度在一2(T60°C，保溫O. 5 10小時； d.加入酸，加入有機溶劑萃??； e.合并有機相,加入堿調pH4 8，分層，有機相再加水調pH4 8，合并水相，水相加入堿調pH6 10，加入氯化鈣水溶液成鈣鹽，保溫f 3小吋，降溫離心甩干，得α -酮纈氨酸鈣粗品; f.將α-酮纈氨酸鈣粗品溶于5 15倍重量的純化水中，再加入(Tl.8倍純化水重量的有機溶劑，精制，得到α-酮纈氨酸鈣精制品。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在干，所述a步驟中的金屬醇鹽采用甲醇鈉，こ醇鈉，異丙醇鈉，叔丁醇鈉，異戊醇鈉，甲醇鉀，こ醇鉀，異丙醇鉀，叔丁醇鉀，異戊醇鉀，選取其中任意ー種。
3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中的醇溶液選自甲醇，こ醇，異丙醇，選取其中任意ー種。
4.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中的草酸ニ烷基酯選自草酸ニこ酷，草酸ニ甲酷，選取其中任意ー種。
5.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中的金屬醇鹽與草酸ニ烷基酯的摩爾比為0. 7 I. 6。
6.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中的異丁醛與草酸ニこ酯的摩爾比為0. 6 I. 6。
7.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c中的堿液為氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，選取其中任意ー種；堿液與草酸ニこ酯的摩爾比0. 2^2. O。
8.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟d中的有機溶劑選自酯類溶劑こ酸こ酷，こ酸甲酷、こ酸丙酯；酮類溶剤甲基異丁酮，環(huán)己酮；醚類溶劑甲基叔丁基醚，こ醚，環(huán)氧丙烷，異丙醚；鹵代烴ニ氯甲烷，氯仿，四氯化碳，選取其中任意ー種；步驟d中的酸為鹽酸、硫酸、醋酸、甲酸，選取其中任意ー種。
9.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟e中的堿選自三こ胺，ニこ醇胺，吡啶，稀氨水，氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液，碳酸鈉水溶液，選取其中任意ー種；步驟e中的氯化鈣與草酸ニこ酯的摩爾比0. 2 1.2。
10.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟f中的精制用有機溶劑選自甲醇，こ醇，異丙醇，正丙醇，丙酮，四氫呋喃，選取其中任意ー種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的α-酮纈氨酸鈣的制備方法。將草酸二乙酯滴入金屬醇鹽的醇溶液中，然后滴加異丁醛，保溫攪拌，加入堿溶液，保溫結束后，調酸，萃取，再將萃取液加入一定量的水，然后加入堿液調節(jié)pH后，滴加氯化鈣水溶液成鹽，得α-酮纈氨酸鈣粗品，然后將α-酮纈氨酸鈣粗品在純化水和有機溶劑的混合溶劑中精制，得到α-酮纈氨酸鈣精制品。該工藝反應條件溫和，操作簡單，步驟少，收率高，質量好，采用的原料價格低廉，無污染，沒有廢氣和大量廢渣產生，適合工業(yè)化大生產。
文檔編號C07C59/185GK102675087SQ20121017169
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月25日 優(yōu)先權日2012年5月25日
發(fā)明者傅小明, 邢亞軍, 黃希 申請人:紹興民生醫(yī)藥有限公司