專利名稱：一種頭孢噻肟酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢菌素藥物的制備方法，具體地說是一種頭孢噻肟酸的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢噻月虧酸(cefotaxime),學(xué)名(6R, 7R) _3_[(乙酰氧基)甲基]_7_[ (2_氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是第三代頭孢菌素抗生素，可作為注射用頭孢菌素-頭孢噻肟鈉的主要原料使用，對敏感細(xì)菌所致的肺炎及呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、腹腔感染、盆腔感染皮膚軟組織、生殖道感染、骨和關(guān)節(jié)感染具有消炎殺菌等作用。目前，頭孢噻肟酸的制備工藝較多，有含磷活性酯法、三嗪酮活性酯法、噁二唑活性酯法和AE活性酯法，其中AE活性酯法以其工藝簡單、操作方便最為常用。采用AE-活性酯法制備頭孢噻肟酸一般是將·7-ACA與AE-活性酯以一定比列混合，將混合物溶于二氯甲烷或三氯甲烷的溶劑中，加入有機(jī)堿后反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后水洗、酸化結(jié)晶，制得頭孢噻肟酸。這種制備方法雖然產(chǎn)率較高、操作簡單，但是采用該方法制備的頭孢噻肟酸純度普遍偏低，并攜帶一定量的副產(chǎn)物，從而嚴(yán)重影響該藥物的質(zhì)量和使用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種新的頭孢噻肟酸的制備方法，以解決現(xiàn)有制備方法制得的頭孢噻肟酸含量偏低的問題。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的
本發(fā)明所提供的頭孢噻肟酸的制備方法，包括以下步驟
(a)將3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸和2-甲氧亞氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯按質(zhì)量比為1:1.3稱重，混合，溶于由二氯甲烷和助溶劑按體積比為6. 5 7. 0:1組成的混合溶劑中，其中混合溶劑的用量以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸與混合溶劑的質(zhì)量體積比為1:7. 5 8. 0計；助溶劑為異丙醇、甲醇或乙醇中的一種；攪拌，得混合液；
(b)在混合液中依次加入三乙胺和相轉(zhuǎn)移催化劑，其中三乙胺的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸與三乙胺的質(zhì)量體積比為1:0. 7 0. 9計；相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或四丁基氯化銨中的一種，其相轉(zhuǎn)移催化劑加入的質(zhì)量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸質(zhì)量的0. I 5% ;在相轉(zhuǎn)移催化劑的催化作用下，常溫反應(yīng)I 2. 5 h，得反應(yīng)液；
(c)將反應(yīng)液用水萃取，在水提取液中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.5 3. 0，結(jié)晶，過濾，得頭孢噻肟酸濕品；
Cd)取頭孢噻肟酸濕品溶于有機(jī)溶劑中，加熱，使有機(jī)溶劑溫度在30 80°C下，回流30 60 min后，降溫至0 25°C，過濾，得濾餅，將濾餅在溫度為40 65°C下，真空干燥2 5 h，即得頭孢噻肟酸；其中有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、丙酮、正己烷或乙醚中的一種，有機(jī)溶劑的加入量，按頭孢噻肟酸濕品與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1:3 20計。本發(fā)明(a)步驟中所述由二氯甲烷和助溶劑組成的混合溶劑的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸與混合溶劑的質(zhì)量體積比為1:7.8計，所述二氯甲烷與助溶劑的體積比為6. 8:1。本發(fā)明(b)步驟中所述三乙胺的的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸與三乙胺的質(zhì)量體積比為1:0. 85計。本發(fā)明(b)步驟中所述加入相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸質(zhì)量的0. I 1%。本發(fā)明(b)步驟中所述加入相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸質(zhì)量的0. 5%。本發(fā)明(d)步驟中所述的頭孢噻肟酸濕品與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為優(yōu)選1:10。本發(fā)明(d)步驟中所述的加熱回流工藝為在溫度為30 80°C下，回流時間優(yōu)選60min。本發(fā)明(d)步驟中所述降溫的優(yōu)選溫度為0°C。本發(fā)明(d)步驟中所述干燥工藝為緩慢升溫為至45 60°C，真空干燥3 5 h。本發(fā)明制備頭孢噻肟酸的反應(yīng)過程中的反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢噻肟酸的制備方法，其特征在于它包括以下步驟 (a)將3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸和2-甲氧亞氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯按質(zhì)量比為1:1.3稱重，混合，溶于由二氯甲烷和助溶劑按體積比為6. 5 7. 0:1組成的混合溶劑中，其中混合溶劑的用量以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸與混合溶劑的質(zhì)量體積比為1:7. 5 8. 0計；助溶劑為異丙醇、甲醇或乙醇中的一種；攪拌，得混合液； (b)在混合液中依次加入三乙胺和相轉(zhuǎn)移催化劑，其中三乙胺的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸與三乙胺的質(zhì)量體積比為.1:0. 7 0. 9計；相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或四丁基氯化銨中的一種，其相轉(zhuǎn)移催化劑加入的質(zhì)量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸質(zhì)量的.0. I 5% ;在相轉(zhuǎn)移催化劑的催化作用下，常溫反應(yīng)I 2. 5 h，得反應(yīng)液； (c)將反應(yīng)液用水萃取，在水提取液中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.5 3. 0，結(jié)晶，過濾，得頭孢噻肟酸濕品； Cd)取頭孢噻肟酸濕品溶于有機(jī)溶劑中，加熱，使有機(jī)溶劑溫度在30 80°C下，回流.30 60 min后，降溫至0 25°C，過濾，得濾餅，將濾餅在溫度為40 65°C下，真空干燥.2 5 h，即得頭孢噻肟酸；其中有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、丙酮、正己烷或乙醚中的一種，有機(jī)溶劑的加入量，按頭孢噻肟酸濕品與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1:3 20計。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢噻肟酸的制備方法，其特征在于(a)步驟中所述由二氯甲烷和助溶劑組成的混合溶劑的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸與混合溶劑的質(zhì)量體積比為1:7. 8計，所述二氯甲烷與助溶劑的體積比為6. 8: I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢噻肟酸的制備方法，其特征在于(b)步驟中所述三乙胺的的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸與三乙胺的質(zhì)量體積比為1:0. 85計。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢噻肟酸的制備方法，其特征在于(b)步驟中所述加入相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸質(zhì)量的0. I 1%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或4所述的頭孢噻肟酸的制備方法，其特征在于(b)步驟中所述加入相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-I-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸質(zhì)量的0. 5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢噻肟酸的制備方法，其特征在于(d)步驟中所述的頭孢口Jl月虧酸濕品與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1:10。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢噻肟酸的制備方法，其特征在于(d)步驟中所述的加熱，使有機(jī)溶劑溫度在30 80°C下，回流60 min。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢噻肟酸的制備方法，其特征在于(d)步驟中所述降溫至(TC。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢噻肟酸的制備方法，其特征在于(d)步驟中所述的干燥是指將回流液升溫為至45 60°C，真空干燥3 5 h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢噻肟酸的制備方法，包括以下步驟(a)將7-ACA與AE-活性酯按質(zhì)量比為1:1.3稱重，混合，溶于二氯甲烷和助溶劑組成的混合溶劑中，攪拌，得混合液；(b)在混合液中依次加入三乙胺和相轉(zhuǎn)移催化劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑的催化作用下，常溫反應(yīng)1～2.5h；(c)將反應(yīng)液用水萃取，在水提取液中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值，結(jié)晶、過濾，得頭孢噻肟酸濕粉；(d)取濕粉溶于有機(jī)溶劑中，加熱回流、降溫、過濾、干燥，得頭孢噻肟酸。本發(fā)明工藝簡單、操作方便，制得的頭孢噻肟酸含量高、收率大、水分小，可作為頭孢菌素-頭孢噻肟鈉的主要原料，對敏感細(xì)菌所致的肺炎及其呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、皮膚軟組織等具有消炎殺菌等作用。
文檔編號C07D501/06GK102702230SQ20121017197
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月30日
發(fā)明者劉倩, 姚寶林, 張軍立, 王玉紅, 高俊艷 申請人:華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司