專利名稱：尼麥角林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種尼麥角林的制備方法。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)藥技術(shù)的不斷發(fā)展和生活條件的不斷改善，社會(huì)中老年人的比例不斷增力口，世界上已經(jīng)有6. I %超過65歲的老人患有老年癡呆癥。由于人口老齡化的問題，預(yù)測(cè)顯示，老年癡呆患病率將在世界范圍內(nèi)持續(xù)上升，將由2000年的2500萬(wàn)患者，增加至2030年的6300萬(wàn)。老年癡呆患者的大腦皮層退化導(dǎo)致其喪失正常的活動(dòng)功能，包括記憶力、判斷力、抽象思維力、推理能力及空間關(guān)系等，最后甚至不能完成最簡(jiǎn)單的任務(wù)。因此對(duì)老年癡呆的認(rèn)識(shí)和治療有著重要的醫(yī)學(xué)和社會(huì)意義。老年性癡呆的治療是當(dāng)代老年醫(yī)學(xué)一大難題，也是目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界研究的重要課題之一，鑒于老年癡呆的發(fā)病機(jī)理多種多樣，因此 提出了不同途徑的藥物治療，如改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物、糾正鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)的藥物、抗氧化藥物、干擾AP形成和沉積的藥物、改善腦循環(huán)的藥物等。其中在改善腦循環(huán)的藥物中，尼麥角林能迅速改善慢性腦功能不全癥狀，對(duì)老年癡呆有較佳的療效。尼麥角林(又稱麥角溴煙酯，nicergoline)是一種麥角生物堿,能擴(kuò)張腦血管,改善腦血供；具有對(duì)a受體阻滯和促進(jìn)腦部新陳代謝的作用，能降低腦血管阻力，顯著增加腦血流量及對(duì)葡萄糖的利用，改善智能障礙。其還能促進(jìn)多巴胺代謝，增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)，改善精神和情緒上的異常，并能促進(jìn)腦部蛋白質(zhì)合成，有效改善記憶，恢復(fù)神經(jīng)元正常功能，全面改善慢性腦部機(jī)能不全癥候群的臨床癥狀，因此對(duì)治療腦血管疾病及其所造成的智能障礙有較好的療效。尼麥角林通常是以麥角酸的類似物為原料進(jìn)行合成的，常用的傳統(tǒng)合成路線有以下兩種合成路線一以麥角酸甲酯(II)為起始原料，在甲醇、濃硫酸、光催化下制得IOa-甲氧基-光麥角酸甲酯(III);然后以四氫呋喃(THF)為溶劑，經(jīng)氫化鋁鋰還原得到10 a -甲氧基-光麥角醇(IV);然后以吡啶為溶劑，與5-溴煙酰氯反應(yīng)得到10 a -甲氧基-5-麥角溴煙酸酯(V);最后與碘甲烷在氨基鉀催化下反應(yīng)制得尼麥角林(I)。該方法的終產(chǎn)率低于10%，其中，所采用的麥角酸甲酯(II)在現(xiàn)實(shí)中難以得到，其制備過程復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻，且產(chǎn)率較低，不利于生產(chǎn)應(yīng)用；此外IOa-甲氧基-光麥角醇(IV)與5-溴煙酰氯反應(yīng)所采用的吡啶毒性大、價(jià)格昂貴且后處理麻煩，因?yàn)檫拎さ姆悬c(diǎn)高，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行濃縮處理耗時(shí)費(fèi)力，往往容易在產(chǎn)品內(nèi)殘留，通常還需要使用大量的酸溶液洗滌多次，若采用大量的吡啶進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重影響。
權(quán)利要求
1.一種尼麥角林的制備方法，包括以下步驟 . 1)麥角醇在甲醇-硫酸體系中，在光催化作用下進(jìn)行反應(yīng)，制得10a -甲氧基-光麥角醇； .2)IOa-甲氧基-光麥角醇與甲基化試劑在非質(zhì)子極性溶劑中，在強(qiáng)堿的催化作用下進(jìn)行甲基化反應(yīng)，制得I-甲基-10 a -甲氧基-光麥角醇； .3)1-甲基-10a-甲氧基-光麥角醇與5-溴煙酰鹵在非質(zhì)子疏水性溶劑中，在弱堿的催化作用下進(jìn)行?；磻?yīng)，制得尼麥角林。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中，所述的5-溴煙酰鹵為.5-溴煙酰氯或者5-溴煙酰溴；所述的非質(zhì)子疏水性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯或者甲酸乙酯；所述的弱堿為三乙胺、二乙胺、二異丙基乙二胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或者碳酸氫鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中，I-甲基-10a -甲氧基-光麥角醇與5-溴煙酰鹵的摩爾比為I :廣1 4 ;1-甲基-10 a-甲氧基-光麥角醇與弱堿的摩爾比為I : I. 5 I 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中，所述的?；磻?yīng)是先將5-溴煙酰鹵和弱堿溶解于非質(zhì)子疏水性溶劑中，在10°C 25°C下加入I-甲基-10 a -甲氧基-光麥角醇，然后在20°C 35°C下進(jìn)行反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，進(jìn)一步包括，對(duì)步驟3)所制得的尼麥角林用強(qiáng)堿溶液進(jìn)行攪拌，過濾除去不溶物，濾液用弱酸溶液進(jìn)行洗滌，將濾液濃縮后進(jìn)行重結(jié)晶，得到純化的尼麥角林。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的強(qiáng)堿溶液為109^20%的氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀的水溶液或者濃氨水；所述的弱酸溶液為29T5%的稀鹽酸、稀硫酸或者稀磷酸；所述重結(jié)晶的溶劑選自丙酮、乙酸乙酯、異丙醇中的一種或者兩種的組合，或者丙酮、乙酸乙酯、異丙醇中的一種與乙醚或者異丙醚組成的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中，所述甲醇-硫酸體系中的甲醇與硫酸的質(zhì)量比為20 r20 3，所述的光催化作用采用250nnT380nm的紫外光源，反應(yīng)溫度為10°C 25°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述的甲基化試劑為碘甲烷或者硫酸二甲酯，所述的非質(zhì)子極性溶劑為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或者丙酮；所述的強(qiáng)堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨基鈉、氨基鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉或者氫化鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或8所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中，10a -甲氧基-光麥角醇與甲基化試劑的摩爾比為I :廣1 : I. I; 10 a-甲氧基-光麥角醇與強(qiáng)堿的摩爾比為I 2^1 4;所述甲基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15°C 20°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，進(jìn)一步包括，對(duì)步驟I)所制得的IOa-甲氧基-光麥角醇用乙腈進(jìn)行重結(jié)晶；對(duì)驟2)所制得的I-甲基-10 a -甲氧基-光麥角醇用丙酮進(jìn)行重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種尼麥角林的制備方法，包括以下步驟1)麥角醇在甲醇-硫酸體系中，在光催化作用下進(jìn)行反應(yīng)，制得10α-甲氧基-光麥角醇；2)10α-甲氧基-光麥角醇與甲基化試劑在非質(zhì)子極性溶劑中，在強(qiáng)堿的催化作用下進(jìn)行甲基化反應(yīng)，制得1-甲基-10α-甲氧基-光麥角醇；3)1-甲基-10α-甲氧基-光麥角醇與5-溴煙酰鹵在非質(zhì)子疏水性溶劑中，在弱堿的催化作用下進(jìn)行?；磻?yīng)，制得尼麥角林。本發(fā)明所采用的溶劑、催化劑均具有毒性低、價(jià)格便宜、后處理簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，能夠減少產(chǎn)品中的反應(yīng)殘留物，提高產(chǎn)品質(zhì)量，符合環(huán)保生產(chǎn)的要求。
文檔編號(hào)C07D457/02GK102718761SQ201210172249
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月29日
發(fā)明者關(guān)東, 周愛新, 李桂鋌, 郭欣, 陳新民 申請(qǐng)人:珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司